Mardi 20 Octobre 2020

la biologie complexe propulsant la pandémie de coronavirus


En 1912, des vétérinaires allemands se sont interrogés sur le cas d'un chat fiévreux au ventre énormément gonflé. On pense maintenant que c'est le premier exemple rapporté du pouvoir débilitant d'un coronavirus. Les vétérinaires ne le savaient pas à l'époque, mais les coronavirus provoquaient également une bronchite chez les poulets et les porcs une maladie intestinale qui tuait presque tous les porcelets de moins de deux semaines.Le lien entre ces agents pathogènes est resté caché jusqu'aux années 1960, lorsque des chercheurs au Royaume-Uni et les États-Unis ont isolé deux virus avec des structures en forme de couronne provoquant des rhumes communs chez l'homme. Les scientifiques ont rapidement remarqué que les virus identifiés chez les animaux malades avaient la même structure hérissée, parsemée de protubérances protéiques hérissées. Sous les microscopes électroniques, ces virus ressemblaient à la couronne solaire, ce qui a conduit les chercheurs en 1968 à inventer le terme de coronavirus pour l'ensemble du groupe.Il s'agissait d'une famille de tueurs dynamiques: les coronavirus de chien pouvaient nuire aux chats, le coronavirus de chat pouvait ravager les intestins de porc. Les chercheurs pensaient que les coronavirus ne provoquaient que des symptômes bénins chez l'homme, jusqu'à ce que l'épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) en 2003 ne révèle la facilité avec laquelle ces virus polyvalents pouvaient tuer des personnes. Maintenant, alors que le nombre de morts de la pandémie de COVID-19 augmente, les chercheurs sont se démener pour découvrir autant que possible la biologie du dernier coronavirus, nommé SARS-CoV-2. Un profil du tueur se dessine déjà. Les scientifiques apprennent que le virus a développé un éventail d'adaptations qui le rendent beaucoup plus mortel que les autres coronavirus que l'humanité a rencontrés jusqu'à présent. Contrairement aux proches parents, le SRAS-CoV-2 peut facilement attaquer les cellules humaines en plusieurs points, les poumons et la gorge étant les principales cibles. Une fois à l'intérieur du corps, le virus utilise un arsenal diversifié de molécules dangereuses. Et les preuves génétiques suggèrent qu'il se cache dans la nature peut-être depuis des décennies, mais il existe de nombreuses inconnues cruciales à propos de ce virus, notamment comment il tue, s'il évoluera en quelque chose de plus - ou moins - mortel et ce qu'il peut révéler. la prochaine flambée de la famille des coronavirus. "Il y en aura plus, que ce soit déjà là ou en préparation", explique Andrew Rambaut, qui étudie l'évolution virale à l'Université d'Edimbourg, au Royaume-Uni.

Mauvaise famille

Parmi les virus qui attaquent les humains, les coronavirus sont gros. À 125 nanomètres de diamètre, ils sont également relativement importants pour les virus qui utilisent l'ARN pour se répliquer, le groupe qui représente la plupart des maladies émergentes. Mais les coronavirus se distinguent vraiment par leurs génomes. Avec 30 000 bases génétiques, les coronavirus ont les plus grands génomes de tous les virus à ARN. Leurs génomes sont plus de trois fois plus gros que ceux du VIH et de l'hépatite C, et plus de deux fois la grippe. Les coronavirus sont également l'un des rares virus à ARN dotés d'un mécanisme de relecture génomique - qui empêche le virus d'accumuler des mutations qui pourraient l'affaiblir. Cette capacité pourrait expliquer pourquoi les antiviraux courants tels que la ribavirine, qui peuvent contrecarrer les virus tels que l'hépatite C, n'ont pas réussi à maîtriser le SRAS-CoV-2. Les médicaments affaiblissent les virus en induisant des mutations. Mais dans les coronavirus, le relecteur peut éliminer ces changements.
 
 Les mutations peuvent avoir leurs avantages pour les virus. La grippe mute jusqu'à trois fois plus souvent que les coronavirus, un rythme qui lui permet d'évoluer rapidement et de contourner les vaccins. Mais les coronavirus ont une astuce spéciale qui leur donne un dynamisme mortel: ils se recombinent fréquemment, échangeant des morceaux de leur ARN avec d'autres coronavirus. En règle générale, il s'agit d'un échange sans signification de pièces similaires entre des virus similaires. Mais lorsque deux parents éloignés de coronavirus se retrouvent dans la même cellule, la recombinaison peut conduire à des versions formidables qui infectent de nouveaux types de cellules et sautent vers d'autres espèces, explique Rambaut.La recombinaison se produit souvent chez les chauves-souris, qui transportent 61 virus connus pour infecter les humains; certaines espèces abritent jusqu'à 121. Dans la plupart des cas, les virus ne nuisent pas aux chauves-souris, et il existe plusieurs théories sur les raisons pour lesquelles le système immunitaire des chauves-souris peut faire face à ces envahisseurs. Un article publié en février soutient que les cellules de chauve-souris infectées par des virus libèrent rapidement un signal qui les rend capables d'héberger le virus sans le tuer2.Les estimations de la naissance du premier coronavirus varient considérablement, de 10000 ans à 300 millions d'années. Les scientifiques connaissent désormais des dizaines de souches3, dont sept infectent l'homme. Parmi les quatre causes de rhume, deux (OC43 et HKU1) provenaient de rongeurs et les deux autres (229E et NL63) de chauves-souris. Les trois causes de maladies graves - le SRAS-CoV (la cause du SRAS), le syndrome respiratoire du Moyen-Orient MERS-CoV et le SRAS-CoV-2 - provenaient toutes de chauves-souris. Mais les scientifiques pensent qu'il existe généralement un intermédiaire - un animal infecté par les chauves-souris qui transmet le virus aux humains. Avec le SRAS, l’intermédiaire serait le chat civette, qui est vendu sur les marchés d’animaux vivants en Chine. L’origine du SARS-CoV-2 est toujours une question ouverte (voir «Famille de tueurs»). Le virus partage 96% de son matériel génétique avec un virus trouvé dans une chauve-souris dans une grotte du Yunnan, en Chine4 - un argument convaincant qu'il provient de chauves-souris, affirment des chercheurs. Mais il y a une différence cruciale. Les protéines de pointe des coronavirus ont une unité appelée domaine de liaison aux récepteurs, qui est au cœur de leur succès à pénétrer dans les cellules humaines. Le domaine de liaison au SRAS-CoV-2 est particulièrement efficace et il diffère de façon importante de celui du virus de la chauve-souris du Yunnan, qui ne semble pas infecter les humains5.
Pour compliquer les choses, un fourmilier écailleux appelé pangolin s'est présenté avec un coronavirus qui avait un domaine de liaison aux récepteurs presque identique à la version humaine. Mais le reste du coronavirus n'était génétiquement similaire qu'à 90%, donc certains chercheurs soupçonnent que le pangolin n'était pas l'intermédiaire5. Le fait que des mutations et des recombinaisons soient à l'œuvre complique les efforts pour dessiner un arbre généalogique, mais les études publiées au cours des derniers mois, qui n'ont pas encore été examinées par des pairs, suggèrent que le SRAS-CoV-2 - ou un ancêtre très similaire - se cache dans un animal depuis des décennies. Selon un article publié en ligne le 6 mars, la lignée de coronavirus menant au SRAS-CoV-2 s'est séparée il y a plus de 140 ans de celle étroitement liée observée aujourd'hui chez les pangolins. Puis, au cours des 40 à 70 dernières années, les ancêtres du SRAS-CoV-2 se sont séparés de la version de la chauve-souris, qui a ensuite perdu le domaine de liaison au récepteur efficace qui était présent chez ses ancêtres (et qui reste dans le SRAS-CoV-2). Une étude publiée le 21 avril a abouti à des résultats très similaires utilisant une méthode de datation différente.Ces résultats suggèrent une longue histoire familiale, avec de nombreuses branches de coronavirus chez les chauves-souris et peut-être des pangolins portant le même domaine de liaison aux récepteurs mortels que le SRAS-CoV-2, y compris certains qui pourraient avoir des capacités similaires à provoquer une pandémie, explique Rasmus Nielsen, biologiste évolutionniste à l'Université de Californie, Berkeley, et co-auteur de la deuxième étude. «Il faut une surveillance continue et une vigilance accrue face à l'émergence de nouvelles souches virales par transfert zoonotique», dit-il.

la biologie complexe propulsant la pandémie de coronavirus

Deux portes ouvertes

Bien que les coronavirus humains connus puissent infecter de nombreux types de cellules, ils provoquent tous principalement des infections respiratoires. La différence est que les quatre qui causent le rhume attaquent facilement les voies respiratoires supérieures, alors que le MERS-CoV et le SRAS-CoV ont plus de difficulté à s'y maintenir, mais réussissent mieux à infecter les cellules des poumons.SARS-CoV-2, malheureusement, peut faire les deux très efficacement. Cela lui donne deux endroits pour prendre pied, explique Shu-Yuan Xiao, pathologiste à l'Université de Chicago, Illinois. La toux d'un voisin qui envoie dix particules virales à votre guise pourrait être suffisante pour déclencher une infection dans la gorge, mais les cils ressemblant à des cheveux trouvés là-bas sont susceptibles de faire leur travail et d'éliminer les envahisseurs. Si le voisin est plus proche et qu'il tousse 100 particules vers vous, le virus pourrait se propager jusqu'aux poumons, explique Xiao.
 
 Ces capacités variables pourraient expliquer pourquoi les personnes atteintes de COVID-19 ont des expériences si différentes. Le virus peut commencer dans la gorge ou le nez, produire une toux et perturber le goût et l'odeur, puis s'arrêter là. Ou il pourrait descendre jusqu'aux poumons et affaiblir cet organe. On ne sait pas comment il se rend là-bas, qu'il se déplace cellule par cellule ou qu'il soit en quelque sorte lavé, explique Stanley Perlman, immunologiste à l'Université de l'Iowa à Iowa City qui étudie les coronavirus.Clemens-Martin Wendtner, médecin spécialiste des maladies infectieuses à la clinique de Munich Schwabing en Allemagne, dit que cela pourrait être un problème avec le système immunitaire qui laisse le virus s'infiltrer dans les poumons. La plupart des personnes infectées créent des anticorps neutralisants conçus par le système immunitaire pour se lier au virus et l'empêcher d'entrer dans une cellule. Mais certaines personnes semblent incapables de les fabriquer, explique Wendtner. C'est peut-être la raison pour laquelle certains guérissent après une semaine de symptômes bénins, tandis que d'autres sont atteints d'une maladie pulmonaire d'apparition tardive. Mais le virus peut également contourner les cellules de la gorge et descendre directement dans les poumons. Ensuite, les patients pourraient souffrir d'une pneumonie sans les symptômes bénins habituels tels qu'une toux ou une fièvre de faible intensité qui surviendraient autrement, explique Wendtner. Le fait d'avoir ces deux points d'infection signifie que le SRAS-CoV-2 peut mélanger la transmissibilité des coronavirus froids communs avec la létalité du MERS-CoV et du SARS-CoV. "C'est une combinaison malheureuse et dangereuse de cette souche de coronavirus", dit-il. La capacité du virus à infecter et à se reproduire activement dans les voies respiratoires supérieures a été quelque chose de surprenant, étant donné que son proche parent génétique, le SRAS-CoV, n'a pas cette capacité . Le mois dernier, Wendtner a publié les résultats8 d'expériences au cours desquelles son équipe a pu cultiver le virus à partir de la gorge de neuf personnes atteintes de COVID-19, montrant que le virus s'y reproduit activement et est infectieux. Cela explique une différence cruciale entre les proches parents. Le SRAS-CoV-2 peut répandre des particules virales de la gorge dans la salive avant même le début des symptômes, et ceux-ci peuvent ensuite passer facilement d'une personne à l'autre. Le SRAS-CoV était beaucoup moins efficace pour effectuer ce saut, ne passant que lorsque les symptômes étaient à part entière, ce qui le rendait plus facile à contenir. Certains experts et rapports des médias le décrivent comme moins mortel que le SRAS-CoV car il tue environ 1% des personnes qu'il infecte, tandis que le SRAS-CoV a tué environ dix fois ce taux. Mais Perlman dit que c'est la mauvaise façon de voir les choses. Le SRAS-CoV-2 infecte beaucoup mieux les gens, mais bon nombre des infections ne progressent pas vers les poumons. "Une fois qu'il pénètre dans les poumons, il est probablement tout aussi mortel", dit-il. Ce qu'il fait lorsqu'il pénètre dans les poumons est similaire à certains égards à ce que font les virus respiratoires, bien que beaucoup reste inconnu. Comme le SRAS-CoV et la grippe, il infecte et détruit les alvéoles, les minuscules sacs dans les poumons qui transportent l'oxygène dans la circulation sanguine. Alors que la barrière cellulaire séparant ces sacs des vaisseaux sanguins s'effondre, le liquide des vaisseaux s'infiltre, empêchant l'oxygène de pénétrer dans le sang. D'autres cellules, y compris les globules blancs, bouchent davantage les voies respiratoires. Une réponse immunitaire robuste effacera tout cela chez certains patients, mais une réaction excessive du système immunitaire peut aggraver les lésions tissulaires. Si l'inflammation et les lésions tissulaires sont trop graves, les poumons ne se rétablissent jamais et la personne meurt ou se retrouve avec des poumons cicatrisés, explique Xiao. «D'un point de vue pathologique, nous ne voyons pas beaucoup d'unicité ici.» Et comme pour le SARS-CoV, le MERS-CoV et les coronavirus animaux, les dommages ne s'arrêtent pas aux poumons. Une infection par le SRAS-CoV-2 peut déclencher une réponse immunitaire excessive connue sous le nom de tempête de cytokines, qui peut entraîner la défaillance de plusieurs organes et la mort. Le virus peut également infecter les intestins, le cœur, le sang, les spermatozoïdes (comme le MERS-CoV), les yeux et éventuellement le cerveau. Les dommages aux reins, au foie et à la rate observés chez les personnes atteintes de COVID-19 suggèrent que le virus peut être transporté dans le sang et infecter divers organes ou tissus, explique Guan Wei-jie, pneumologue à l'Institut de santé respiratoire de Guangzhou à Guangzhou Medical. University, Chine, une institution louée pour son rôle dans la lutte contre le SRAS et le COVID-19. Le virus pourrait être en mesure d'infecter divers organes ou tissus partout où l'apport sanguin atteint, explique Guan, mais bien que le matériel génétique du virus se manifeste dans ces différents tissus, il n'est pas encore clair si les dommages y sont causés par le virus. ou par une tempête de cytokines, explique Wendtner. «Des autopsies sont en cours dans notre centre. Plus de données arriveront bientôt », dit-il. Qu'il infecte la gorge ou les poumons, le SRAS-Cov-2 brise la membrane protectrice des cellules hôtes en utilisant ses protéines de pointe (voir« Envahisseur mortel »). Premièrement, le domaine de liaison au récepteur de la protéine se verrouille sur un récepteur appelé ACE2, qui se trouve à la surface de la cellule hôte. L'ACE2 est exprimé dans tout le corps sur la muqueuse des artères et des veines qui traversent tous les organes, mais il est particulièrement dense sur les cellules tapissant les alvéoles et l'intestin grêle.
  
  
  
Bien que les mécanismes exacts restent inconnus, les preuves suggèrent qu'après que le virus se soit attaché, la cellule hôte découpe la protéine de pointe à l'un de ses `` sites de clivage '' dédiés, exposant des peptides de fusion - de petites chaînes d'acides aminés qui aident à forcer l'ouverture de la cellule hôte. membrane afin que la membrane du virus puisse fusionner avec elle. Une fois que le matériel génétique de l'envahisseur pénètre dans la cellule, le virus réquisitionne la machinerie moléculaire de l'hôte pour produire de nouvelles particules virales. Ensuite, ces descendants sortent de la cellule pour aller en infecter d'autres.

Pointes de puissance

SARS-CoV-2 est spécialement équipé pour forcer l'entrée dans les cellules. Le SARS-CoV et le SARS-CoV-2 se lient tous deux à l'ACE2, mais le domaine de liaison au récepteur du SARS-CoV-2 est particulièrement adapté. Il est 10 à 20 fois plus susceptible de lier l'ACE2 que le SARS-CoV9. Wendtner dit que le SRAS-CoV-2 est si bon pour infecter les voies respiratoires supérieures qu'il pourrait même y avoir un deuxième récepteur que le virus pourrait utiliser pour lancer son attaque. Encore plus troublant est le fait que le SRAS-COV-2 semble rendre l'utilisation de l'enzyme furine de l'hôte pour cliver la protéine de pointe virale. C'est inquiétant, disent les chercheurs, car la furine est abondante dans les voies respiratoires et se retrouve dans tout le corps. Il est utilisé par d'autres virus redoutables, dont le VIH, la grippe, la dengue et Ebola pour pénétrer dans les cellules. En revanche, les molécules de clivage utilisées par le SARS-CoV sont beaucoup moins courantes et moins efficaces.
 
 Les scientifiques pensent que l'implication de la furine pourrait expliquer pourquoi le SRAS-CoV-2 est si bon pour sauter de cellule en cellule, de personne à personne et peut-être d'animal à humain. Robert Garry, virologue à l'Université Tulane de la Nouvelle-Orléans, en Louisiane, estime qu'il donne au SARS-CoV-2 100 à 1 000 fois plus de chances que le SARS-CoV de pénétrer profondément dans les poumons. "Quand j'ai vu que le SRAS-CoV-2 avait ce site de clivage, je n'ai pas très bien dormi cette nuit-là", dit-il. Le mystère est d'où proviennent les instructions génétiques pour ce site de clivage particulier. Bien que le virus les ait probablement gagnés par recombinaison, cette configuration particulière n'a jamais été trouvée dans aucun autre coronavirus d'aucune espèce. L'identification de son origine pourrait être la dernière pièce du puzzle qui déterminera quel animal était le tremplin qui a permis au virus d'atteindre les humains.

Fin du jeu

Certains chercheurs espèrent que le virus s'affaiblira avec le temps grâce à une série de mutations qui l'adaptent pour persister chez l'homme. Selon cette logique, il deviendrait moins mortel et aurait plus de chances de se propager. Mais les chercheurs n’ont pas encore trouvé de signe d’un tel affaiblissement, probablement à cause du mécanisme efficace de réparation génétique du virus. "Le génome du virus COVID-19 est très stable, et je ne vois aucun changement de pathogénicité provoqué par une mutation virale", explique Guo Deyin, qui fait des recherches sur les coronavirus à l'Université Sun Yat-sen à Guangzhou. doute que le virus deviendra plus doux avec le temps et épargnera son hôte. "Cela ne fonctionne pas de cette façon", dit-il. Tant qu'il peut infecter avec succès de nouvelles cellules, se reproduire et se transmettre à de nouvelles, peu importe si cela nuit à l'hôte, dit-il, mais d'autres pensent qu'il y a une chance d'obtenir de meilleurs résultats. Cela pourrait donner aux gens des anticorps qui offriront une protection au moins partielle, explique Klaus Stöhr, qui dirigeait la division de recherche et d'épidémiologie du SRAS de l'Organisation mondiale de la santé. Stöhr dit que l'immunité ne sera pas parfaite - les personnes qui sont réinfectées développeront toujours des symptômes mineurs, comme elles le font maintenant à partir du rhume, et il y aura de rares exemples de maladie grave. Mais le mécanisme de relecture du virus signifie qu'il ne subira pas de mutation rapide et que les personnes infectées conserveront une protection solide, dit-il. «Le scénario le plus probable est de loin que le virus continuera de se propager et d'infecter la plupart de la population mondiale dans un environnement relativement courte période », explique Stöhr, ce qui signifie un à deux ans. "Par la suite, le virus continuera de se propager dans la population humaine, probablement pour toujours." Comme les quatre coronavirus humains généralement bénins, le SRAS-CoV-2 circulerait alors constamment et provoquerait principalement des infections bénignes des voies respiratoires supérieures, explique Stöhr. Pour cette raison, ajoute-t-il, les vaccins ne seront pas nécessaires. Certaines études antérieures soutiennent cet argument. One10 a montré que lorsque les gens étaient inoculés avec le coronavirus du rhume 229E, leurs niveaux d'anticorps atteignaient un pic deux semaines plus tard et n'étaient que légèrement augmentés après un an. Cela n'a pas empêché les infections un an plus tard, mais les infections subséquentes ont entraîné peu de symptômes, voire aucun, et une période plus courte d'excrétion virale.
 
 Le coronavirus OC43 offre un modèle pour savoir où cette pandémie pourrait aller. Ce virus donne également des rhumes communs aux humains, mais les recherches génétiques de l'Université de Louvain en Belgique suggèrent que l'OC43 pourrait avoir été un tueur dans le passé11. Cette étude indique que l'OC43 s'est propagé aux humains vers 1890 à partir de vaches, qui l'ont obtenu de souris. Les scientifiques suggèrent que l'OC43 était responsable d'une pandémie qui a tué plus d'un million de personnes dans le monde en 1889–1890 - une épidémie précédemment imputée à la grippe. Aujourd'hui, l'OC43 continue de circuler largement et il se pourrait que l'exposition continue au virus garde la grande majorité des personnes à l'abri de lui, mais même si ce processus a rendu l'OC43 moins mortel, il n'est pas encore clair si quelque chose de similaire se produirait avec le SRAS. CoV-2. Une étude sur des singes a montré qu'ils conservaient des anticorps anti-SRAS-CoV-2, mais les chercheurs n'ont signalé que les 28 premiers jours après l'infection, il n'est donc pas clair combien de temps l'immunité a duré12. Les concentrations d'anticorps contre le SRAS-CoV ont également chuté de façon significative sur une période de deux à trois ans13. La question de savoir si ces niveaux réduits suffiraient à prévenir l'infection ou à réduire la gravité n'a pas été testée. Les chats, les vaches, les chiens et les poulets ne semblent pas immunisés contre les coronavirus parfois mortels qui les infectent, laissant les vétérinaires au fil des ans se démener pour des vaccins. Malgré toutes les questions sur la question de savoir si les personnes conservent une immunité contre le SRAS-CoV-2, certains pays promeuvent l'idée de donner des passeports d'immunité aux survivants pour leur permettre de sortir sans craindre d'être infectés ou d'infecter les autres. De nombreux scientifiques réservent leur jugement si les coronavirus dompteurs étaient autrefois aussi virulents que le SRAS-CoV-2. Les gens aiment penser que «les autres coronavirus étaient terribles et sont devenus doux», explique Perlman. "C'est une façon optimiste de penser à ce qui se passe actuellement, mais nous n'avons pas de preuves."