Vendredi 30 Octobre 2020

La course aux anticorps anti-coronavirus est lancée


Un anticorps (orange) lié à la protéine de pointe de surface du SRAS-CoV-2 peut bloquer l'infection.
  
          
                          
            
  
      (Illustration) V. Altounian / Science; (Images) W. Surya, Biochim. Biophys. Acta (2018); D. Wrapp, Science, (2020); E.O. Saphire, Science, (2001); Orientations des protéines dans la base de données des membranes
          
              
    
  
  
    
          
  Par Jon CohenMay. 5 2020, 18:10
Science's Les rapports COVID-19 sont pris en charge par le Pulitzer Center.
Une des premières personnes à avoir reçu un diagnostic de COVID-19 aux États-Unis espère qu'un héritage de son cauchemar - les anticorps qu'il a laissés dans son sang - mènera à un médicament qui pourra aider d'autres personnes infectées par le nouveau coronavirus qui a maintenant tué plus de 250 000 personnes dans le monde.

Au début de cette année, la femme venait d'apprendre la flambée à Wuhan, en Chine, lorsqu'elle s'est envolée pour Pékin pour célébrer le nouvel an lunaire avec ses parents âgés et sa famille élargie. Un frère de Wuhan a rejoint le rassemblement le 23 janvier, interceptant l'un des derniers vols avant que la ville ne se bloque. Quelques jours plus tard, son père a développé de la fièvre, mais la famille n’était pas inquiète. «Mon père a toujours de la fièvre en hiver», explique la femme, une chercheuse qui a demandé à être appelée Dr X pour protéger sa vie privée.

La course aux anticorps anti-coronavirus est lancée

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Le 28 janvier, son frère a également développé une fièvre.

Le lendemain, sur son vol de retour prévu, un Dr X nerveux portait un masque, apportait des lingettes désinfectantes et nettoyait tout ce qu'elle touchait, et n'acceptait aucune nourriture ou boisson des agents de bord. «Je me suis traité comme une source infectieuse potentielle.»

Son mari est venu la chercher à l'aéroport, portant un masque. Les vitres de la voiture baissées, ils se sont rendus aux urgences pour demander un test de coronavirus. «Je n'avais pas de fièvre, donc ils ne me prenaient pas vraiment au sérieux», dit-elle. Mais par coïncidence, son frère a envoyé un texto en attendant d'être vu: il avait COVID-19. Elle a donc reçu un test. Quelques jours plus tard, après s'être mise en quarantaine, développé de légers symptômes de COVID-19, puis rebondi, le résultat est revenu positif.

À ce moment-là, son frère et son père avaient tous deux été hospitalisés. Le frère s'est rétabli après 12 jours, mais son père, un scientifique à la retraite dans les années 80, est passé d'un ventilateur à l'oxygénation de la membrane extracorporelle, un poumon artificiel en quelque sorte. Le nouveau coronavirus, SARS-CoV-2, a finalement infecté les sept membres de la famille qui s'étaient réunis pour la célébration du Nouvel An.

Le Dr X n'a ​​pas pu aider les membres de sa famille malades, mais son empressement à faire quelque chose a grandi. Elle savait qu'en Chine, le plasma des personnes récupérées, qui contient des anticorps contre le virus, était prometteur comme traitement. Son médecin lui a parlé d'un projet, une collaboration entre l'Université Vanderbilt et AstraZeneca, pour développer quelque chose de plus sûr et plus puissant. Il vise à aller au-delà du méli-mélo d'anticorps dans le plasma convalescent et à retirer l'équivalent d'un missile guidé: un anticorps qui «neutralise» l'infectiosité du SRAS-CoV-2 en se liant à la soi-disant protéine de pointe qui lui permet d'entrer cellules humaines. Une fois qu'un ou plusieurs anticorps neutralisants ont été identifiés, les cellules B productrices d'anticorps peuvent être conçues pour les produire en quantité. Ces soi-disant anticorps monoclonaux pourraient traiter ou même empêcher COVID-19.

L'équipe Vanderbilt-AstraZeneca est loin d'être le seul groupe à essayer d'identifier ou de concevoir des monoclonaux contre le SRAS-CoV-2. Contrairement aux nombreux médicaments recyclés actuellement testés chez les patients COVID-19, y compris le remdesivir modérément efficace, les protéines immunitaires ciblent spécifiquement ce virus. Alors que certains groupes espèrent tamiser un anticorps neutralisant (un «neut») dans le sang d'un survivant comme le Dr X, d'autres tentent de produire un neut chez la souris en leur injectant la protéine de pointe. D'autres encore visent à reconfigurer un anticorps existant ou même à en créer un directement à partir de séquences d'ADN.

De nombreux chercheurs sont optimistes quant au fait que les anticorps prouveront relativement rapidement leur valeur en tant que préventif ou remède qui fait gagner du temps au monde jusqu'à l'arrivée d'un vaccin, si c'est le cas. «Nous avons au moins 50 - et probablement plus que nous ne savons pas - des entreprises et des laboratoires universitaires qui sont tous des chevaux de course», explique l'immunologue Erica Ollmann Saphire de l'Institut La Jolla pour l'immunologie, qui mène un effort pour coordonner et évaluer ces candidats. Regeneron Pharmaceuticals, qui a développé un cocktail de trois anticorps monoclonaux qui ont fonctionné contre le virus Ebola - une maladie notoirement difficile à traiter - pourrait être le premier à sortir avec un médicament monoclonal candidat entrant dans les essais cliniques dès le mois prochain.
  
  
  
  
      
    
      
                  
            
  
      Le domaine de liaison aux récepteurs (en haut) à la pointe de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 peut être bloqué par des anticorps ciblant plusieurs zones différentes (couleurs).
  
          
                          
            
  
      Nicholas Wu et Meng Yuan
          
              
    
  
  
      Saphire dit que de nombreuses questions demeurent. «Nous avons besoin d'avoir une idée du paysage: quels sont les anticorps les plus efficaces contre ce virus? Si nous avons besoin d'un cocktail de deux, quelle est la combinaison la plus efficace? » elle demande. "Et vous voudrez peut-être un type d'anticorps très différent pour prévenir l'infection par rapport au traitement d'un anticorps établi."

John Mascola, immunologiste à l'Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses (NIAID), ajoute que les anticorps peuvent également avoir des propriétés non neutralisantes et stimulantes. "Le domaine ne connaît pas grand-chose à l'immunité protectrice contre le SRAS-CoV-2", dit Mascola. "Il y a donc un peu de conjectures scientifiques ici."

Sur le plan pratique, les monoclonaux sont relativement difficiles à fabriquer et à administrer; ils doivent être administrés par perfusion intraveineuse ou injectés, et ils sont traditionnellement des médicaments de niche à coût élevé disponibles principalement dans les pays riches. «Les monoclonaux pourraient bien avoir un rôle très important à jouer», explique Jeremy Farrar, responsable de l'association caritative Wellcome Trust et spécialiste des maladies infectieuses. «Les grandes questions seront la capacité de fabrication à grande échelle, la distribution et le coût.»

Le 7 mars, le Dr X a visité le laboratoire Vanderbilt dirigé par James Crowe pour donner du sang. «Je ne pouvais pas vraiment aider mon père», dit la femme. "C'était trop tard. Je veux donc m'assurer que moins de gens doivent vivre ce que ma famille a vécu. »

Son père est décédé 9 jours plus tard.

D'Ebola à COVID-19

Bien que les anticorps monoclonaux pour traiter le cancer et les maladies auto-immunes soient une activité en plein essor, peu de médicaments contre les maladies infectieuses sont arrivés sur le marché jusqu'à présent. L'une prévient le virus respiratoire syncytial chez les nourrissons, deux préviennent et traitent l'anthrax et une autre aide les personnes infectées par le VIH dont les médicaments standard ont échoué. Mais le cocktail monoclonal de Regeneron pour Ebola offre un exemple de leur puissance. Il a fait ses preuves dans une étude menée en République démocratique du Congo (RDC) l'année dernière et pourrait être approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis dans les 6 mois. Et un seul anticorps monoclonal développé par une équipe du NIAID qui comprenait l'Ebolavirus contrecarré par Mascola dans la même étude en RDC. Aucun autre traitement - y compris les médicaments et le plasma de convalescence - n'avait fonctionné contre Ebola.

Traiter des millions de personnes dans le monde avec un monoclonal n'est pas farfelu, dit Crowe. «Dans le passé, les anticorps entièrement humains étaient difficiles à isoler et coûteux à produire», note-t-il. Mais cela devient plus facile et moins cher. "Au cours des 5 prochaines années, les anticorps deviendront le principal outil utilisé comme contre-mesure médicale en cas d'épidémie", prédit-il.

Mais d'abord, Crowe et d'autres doivent trouver de puissants monoclonaux contre le SRAS-CoV-2. Il faut généralement plusieurs semaines avant que les cellules B d’une personne infectée commencent à pomper les neutres. À cause du décalage. L'équipe de Crowe - l'une des quatre financées par la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) du Pentagone pour découvrir des monoclonaux pour les menaces infectieuses émergentes - a recherché les premières personnes aux États-Unis à avoir confirmé des infections au SRAS-CoV-2, y compris le Dr X. L'équipe a isolé des cellules B productrices d'anticorps de leurs volontaires et a utilisé la protéine de pointe, liée à une bille magnétique, comme appât pour le petit pourcentage qui produit des neutres contre le SRAS-CoV-2.
  
  
  
  
      
    
      
                  
            
  
      Un bioréacteur comme celui-ci chez AstraZeneca pourrait bientôt produire des anticorps contre le virus qui cause COVID-19.
  
          
                          
            
  
      AstraZeneca
          
              
    
  
  
      Lorsqu'ils ont initialement saigné le Dr X, environ 6 semaines après qu'elle a été infectée, ces cellules B spéciales n'étaient que faiblement détectables. En route vers l'aéroport un dimanche matin pour rentrer à la maison de Nashville, le Dr X s'est arrêté dans le laboratoire pour un autre saignement, et ils ont finalement trouvé de l'or.

Un deuxième groupe financé par la DARPA, AbCellera Biologics au Canada, utilise une version de pointe que Mascola et ses collègues ont soigneusement conçue comme appât neutre. Pour isoler des cellules B simples, le groupe AbCellera place des copies de cette pointe dans 200 000 chambres remplies de liquide dans un appareil de la taille d'une carte de crédit. À partir du sang d'un des premiers cas américains de COVID-19 à Seattle qui souffrait d'une maladie grave, AbCellera a initialement trouvé 500 anticorps candidats contre le pic. La société les a réduits à 24 pistes, en sélectionnant celles qui conservent leur forme lorsqu'elles sont produites en masse et qui collent le plus longtemps à la protéine virale. (Les anticorps rebondissent sur et hors de leurs cibles.)

Regeneron a également saigné des patients COVID-19 récupérés, mais il essaie également une stratégie alternative: injecter un pic dans des souris équipées de gènes humains pour la production d'anticorps. À partir d'un pool d'anticorps dérivés de l'homme et de la souris, la société prévoit d'en sélectionner deux qui neutraliseront une large gamme de variantes du SRAS-CoV-2. Regeneron vise également une paire d'anticorps qui se lient à des sites qui ne se chevauchent pas sur la pointe, explique Christos Kyratsous, vice-président de la recherche à Regeneron. Ce type de cocktail d'anticorps fournit une police d'assurance contre l'émergence de souches mutantes du SRAS-CoV-2 qui résistent au traitement. "Il est peu probable que les deux sites [on spike] vont changer en même temps », dit Kyratsous.

Bien que Regeneron ait conçu un cocktail à trois anticorps pour Ebola, Kyratsous affirme que la société a décidé de limiter son cocktail COVID-19 pour des raisons à la fois pratiques et stratégiques. Plus il faut d'anticorps, plus les problèmes de fabrication sont difficiles et plus le prix est élevé. Et le talon d'Achille probable de la pointe, une région à son extrémité connue sous le nom de domaine de liaison aux récepteurs (RBD), est si petit qu'un troisième anticorps pourrait être gaspillé. Il «peut contenir environ deux anticorps indépendamment l'un de l'autre», explique Kyratsous.

AstraZeneca, en plus du dépistage du sang des patients récupérés et des souris injectées par pics, passe au crible une bibliothèque massive d'anticorps essentiellement aléatoires créés avec une méthode impliquant des virus appelés phages. La plupart des groupes supposent que les anticorps efficaces doivent cibler la RBD. Mais Mark Esser, vice-président d'AstraZeneca, a déclaré: «Nous avons trouvé des anticorps intéressants qui se lient à d'autres parties de la protéine de pointe.». Mene Pangalos, vice-présidente exécutive d'AstraZeneca pour la R&D pharmaceutique, a également déclaré vouloir préparer un cocktail. "Et cela pourrait finir par être un cocktail qui comprend les anticorps d'autres sociétés."

Pêche virtuelle aux anticorps

Les groupes de recherche recherchent également des indices sur les maladies à coronavirus telles que le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient. Vir Biotechnology, par exemple, a trouvé un anticorps dans un survivant du SRAS récupéré de 2003 qui neutralise le SRAS-CoV-2. Cet anticorps se lie à une région de la RBD qui est «hautement conservée» entre les deux coronavirus, rapportent ses chercheurs dans une prépublication publiée en ligne sur bioRxiv le 9 avril. La société a ensuite modifié l'anticorps pour le rendre plus puissant. Une modification ralentit la dégradation des anticorps pour lui donner une durée de vie efficace plus longue; un autre améliore le soi-disant effet vaccinal, qui invoque les cellules T - un autre bras du système immunitaire - pour aider à détruire les cellules infectées.

Jacob Glanville, un immunologiste et informaticien qui dirige Distributed Bio, a conçu des neutres pour le SRAS-CoV-2 dans un ordinateur, en s'appuyant sur des séquences génétiques et des structures de celles connues pour contrecarrer le virus du SRAS dans les cellules et même les souris. "Je suis fondamentalement capable de faire un tour gratuit [past] la recherche en très peu de temps », déclare Glanville.

Avec un logiciel de modélisation moléculaire, Glanville a transformé les anticorps dirigés contre le virus du SRAS en milliards de variantes. Et en utilisant également des phages, le groupe de Glanville a créé une bibliothèque d'anticorps encore plus importante qui pourrait fonctionner. Les chercheurs ont ensuite trié ce que Glanville appelle «ce vaste espace mutationnel» pour les anticorps qui se lieraient à la pointe du SRAS-CoV-2, identifiant 50 dérivations qu'ils testent in vitro. Ils espèrent bientôt sélectionner les 13 meilleurs candidats.

Glanville dit que le but est de trouver des anticorps qui peuvent neutraliser puissamment une large gamme de coronavirus. «L'exercice ici consiste à approuver un médicament qui nous protégera de cette épidémie actuelle, mais nous permettra également d'avoir un outil à notre disposition immédiatement lors de la prochaine épidémie de coronavirus.» De cette façon, dit-il, "Nous n'avons pas à jouer à ce jeu à chaque fois."

Le fardeau du choix

Avec autant de monoclonaux COVID-19 en cours de développement, "Comment savez-vous ce qui est vraiment le mieux et pourquoi?" Demande Saphire. Le Coronavirus Immunotherapy Consortium qu'elle dirige, financé par 1,7 million de dollars par la Fondation Bill & Melinda Gates, organise une évaluation côte à côte à grande échelle des candidats monoclonaux dans des études sur des tubes à essai qui évaluent leur capacité à contrecarrer le SRAS-CoV -2 infection de cellules humaines. Le consortium prévoit également de comparer les principaux candidats dans les modèles animaux, mais a besoin de financement pour cette entreprise coûteuse.

Un médecin du nord de l'Italie qui a récupéré du COVID-19 et qui, comme le Dr X, a contribué son propre plasma à la chasse aux anticorps d'AstraZeneca, souligne qu'il est loin d'être acquis que les monoclonaux fonctionneront. «Nous ne connaissons pas le rôle des anticorps neutralisants dans cette maladie», explique le médecin, qui a demandé à ne pas être nommé en raison des préoccupations de son hôpital concernant la publicité. Il connaît également personnellement le coût et la rareté des médicaments monoclonaux existants: son hôpital a déjà eu du mal à obtenir des monoclonaux calmant le système immunitaire pour les patients COVID-19 qui présentaient des réactions immunitaires dangereusement fortes au virus.

Un vaccin COVID-19 efficace pourrait, à long terme, éliminer le besoin mondial d'anticorps monoclonaux contre le SRAS-CoV-2. Mais Pangalos dit que cette perspective ne concerne pas son entreprise. Ce serait «fantastique», dit-il, soulignant qu'AstraZeneca n'a pas démarré ce projet pour des raisons strictement commerciales. "Il est important pour l'un de nous de résoudre cette pandémie afin que nous puissions tous retrouver un semblant de normalité."