Vendredi 10 Juillet 2020

La course est lancée pour les anticorps qui arrêtent le nouveau coronavirus


La couverture COVID-19 de Science est prise en charge par le Pulitzer Center.Un anticorps (orange) lié à la protéine de pointe de surface du SRAS-CoV-2 peut bloquer l'infection. CRÉDITS: (ILLUSTRATION) V. ALTOUNIAN / SCIENCE; (IMAGES) W. SURYA ET AL., BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA 1860 1309 (2018); D. WRAPP ET AL., SCIENCE, 367, 6483, 1260 (2020); E.O. SAPHIRE ET AL., SCIENCE, 293, 5532, 1155 (2001); M.D. HARTMANN, PNAS, 106, 40, 16950 (2009); ORIENTATIONS DES PROTÉINES DANS LA BASE DE DONNÉES DES MEMBRANES L'une des premières personnes à avoir reçu un diagnostic de COVID-19 aux États-Unis espère qu'un héritage de son cauchemar - les anticorps qu'il a laissés dans son sang - mènera à un médicament qui peut aider d'autres personnes infectées par le nouveau coronavirus qui a tué plus de 250 000 personnes dans le monde. Au début de cette année, la femme venait d'apprendre la flambée à Wuhan, en Chine, lorsqu'elle s'est envolée pour Pékin pour célébrer le Nouvel An lunaire avec ses parents âgés et sa famille élargie. Un frère de Wuhan a rejoint le rassemblement le 23 janvier, interceptant l'un des derniers vols avant que la ville ne se bloque. Quelques jours plus tard, son père a développé de la fièvre, mais la famille n'était pas inquiète. «Mon père a toujours de la fièvre en hiver», explique la femme, une chercheuse qui a demandé à être appelée Dr X pour protéger sa vie privée. Le 28 janvier, son frère a également développé de la fièvre. Le lendemain, sur son vol de retour prévu, un Dr X nerveux portait un masque, apportait des lingettes désinfectantes et nettoyait tout ce qu'elle touchait, et n'acceptait aucune nourriture ni boisson du vol. préposés. «Je me suis considérée comme une source infectieuse potentielle.» Son mari est venu la chercher à l'aéroport, portant un masque. Les vitres de la voiture étant baissées, ils se sont rendus aux urgences pour demander un test de coronavirus. «Je n'ai pas eu de fièvre, alors ils ne m'ont pas vraiment pris au sérieux», dit-elle. Mais par coïncidence, son frère a envoyé un texto en attendant d'être vu: il avait COVID-19. Elle a donc reçu un test. Quelques jours plus tard, après s'être mise en quarantaine, développé des symptômes bénins de COVID-19, puis rebondi, le résultat est revenu positif.Par la suite, son frère et son père avaient tous deux été hospitalisés. Le frère s'est rétabli après 12 jours, mais son père, un scientifique à la retraite dans les années 80, est passé d'un ventilateur à l'oxygénation de la membrane extracorporelle, un poumon artificiel en quelque sorte. Le nouveau coronavirus, SARS-CoV-2, a finalement infecté les sept membres de la famille qui s'étaient réunis pour la célébration du Nouvel An. X ne pouvait pas aider les membres de sa famille malades, mais son empressement à faire quelque chose a grandi. Elle savait qu'en Chine, le plasma des personnes récupérées, qui contient des anticorps contre le virus, était prometteur comme traitement. Son médecin lui a parlé d'un projet, une collaboration entre l'Université Vanderbilt et AstraZeneca, pour développer quelque chose de plus sûr et plus puissant. Il vise à aller au-delà du méli-mélo d'anticorps dans le plasma convalescent et à retirer l'équivalent d'un missile guidé: un anticorps qui «neutralise» l'infectiosité du SRAS-CoV-2 en se liant à la soi-disant protéine de pointe qui lui permet d'entrer cellules humaines. Une fois qu'un ou plusieurs anticorps neutralisants ont été identifiés, les cellules B productrices d'anticorps peuvent être conçues pour les produire en quantité. Ces soi-disant anticorps monoclonaux pourraient traiter ou même empêcher COVID-19. L'équipe Vanderbilt-AstraZeneca est loin d'être le seul groupe à essayer d'identifier ou de concevoir des monoclonaux contre le SRAS-CoV-2. Contrairement aux nombreux médicaments réutilisés actuellement testés chez les patients COVID-19, y compris le remdesivir modérément efficace, les protéines immunitaires ciblent spécifiquement ce virus. Alors que certains groupes espèrent filtrer un anticorps neutralisant (un «neut») du sang d'un survivant comme le Dr X, d'autres tentent de produire des neutres chez la souris en leur injectant la protéine de pointe. D'autres encore visent à repenser un anticorps existant ou même à en créer un directement à partir de séquences d'ADN.Beaucoup de chercheurs sont optimistes que les anticorps prouveront, relativement rapidement, leur valeur en tant que préventif ou remède qui fait gagner du temps au monde jusqu'à l'arrivée d'un vaccin - si c'est le cas. «Nous avons au moins 50 - et probablement plus que nous ne savons pas - des entreprises et des laboratoires universitaires qui sont tous des chevaux de course», explique l'immunologue Erica Ollmann Saphire de l'Institut La Jolla pour l'immunologie, qui mène un effort pour coordonner et évaluer les monoclonaux candidats. Regeneron Pharmaceuticals, qui a développé un cocktail de trois anticorps monoclonaux qui ont fonctionné contre le virus Ebola - une maladie notoirement difficile à traiter - pourrait sortir des portes en premier avec un médicament monoclonal candidat entrant dans les essais cliniques dès le mois prochain. rester. «Nous avons besoin d'avoir une idée du paysage: quels sont les anticorps les plus efficaces contre ce virus? Si nous avons besoin d'un cocktail de deux, quelle est la combinaison la plus efficace? » elle demande. «Et vous voudrez peut-être un type d'anticorps très différent pour prévenir l'infection par rapport au traitement d'un anticorps établi.» John Mascola, immunologiste au National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) des États-Unis, ajoute que certains anticorps peuvent avoir des anticorps immunitaires non neutralisants. propriétés stimulantes. «Le domaine ne connaît pas grand-chose à l'immunité protectrice contre le SRAS-CoV-2», dit Mascola. «Il y a donc un peu de conjectures scientifiques ici.» Sur le plan pratique, les monoclonaux sont relativement difficiles à fabriquer et à administrer; ils doivent être administrés par perfusion intraveineuse ou injectés, et ils sont traditionnellement des médicaments de niche disponibles principalement dans les pays riches. «Les monoclonaux pourraient bien avoir un rôle très important à jouer», explique Jeremy Farrar, responsable de l'association caritative Wellcome Trust et spécialiste des maladies infectieuses. «Les grandes questions seront la capacité de fabriquer à grande échelle, de distribuer et le coût.» Le 7 mars, le Dr X a visité le laboratoire Vanderbilt dirigé par James Crowe pour donner du sang. «Je ne pouvais pas vraiment aider mon père», dit la femme. "C'était trop tard. Je veux donc m'assurer que moins de gens doivent vivre ce que ma famille a vécu. »Son père est décédé 9 jours plus tard.

D'Ebola à COVID-19

Bien que les anticorps monoclonaux pour traiter le cancer et les maladies auto-immunes soient une activité en plein essor, peu de médicaments contre les maladies infectieuses ont été commercialisés jusqu'à présent. Le cocktail monoclonal de Regeneron pour Ebola offre un exemple de leur puissance. Il a fait ses preuves lors d'une épidémie en République démocratique du Congo (RDC) l'année dernière et pourrait être approuvé prochainement par la Food and Drug Administration des États-Unis. Et un seul monoclonal développé par une équipe du NIAID qui a inclus Mascola contrecarré l'Ebolavirus dans la même étude en RDC. Aucun autre traitement contre le virus Ebola - y compris les médicaments et le plasma de convalescence - n'avait fonctionné. Traiter des millions de personnes dans le monde avec un monoclonal n'est pas exagéré, dit Crowe. «Dans le passé, les anticorps entièrement humains étaient difficiles à isoler et coûteux à produire», note-t-il. Mais cela devient plus facile et moins cher. "Au cours des 5 prochaines années, les anticorps deviendront le principal outil utilisé comme contre-mesure médicale en cas d'épidémie", prédit-il. Le domaine de liaison aux récepteurs (en haut) à la pointe de la protéine de pointe du SARS-CoV-2 peut être bloqué par des anticorps ciblant plusieurs zones différentes (couleurs) .IMAGE: N. WU ET M. YUANIl faut généralement des semaines avant que les cellules B d'une personne infectée commencent à pomper les neutres. En raison du décalage, l'équipe de Crowe - l'une des quatre financées par la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) du Pentagone pour découvrir des monoclonaux pour les menaces infectieuses émergentes - a recherché les premiers patients américains COVID-19, y compris le Dr X. L'équipe a isolé des anticorps - produisant des lymphocytes B à partir des volontaires et utilisant la protéine de pointe, liée à une perle magnétique, comme appât pour le petit pourcentage qui produit des neutres contre le SRAS-CoV-2. Lorsqu'ils ont initialement saigné le Dr X, environ 6 semaines après son infection, ces cellules B spéciales étaient à peine détectables. En route vers l'aéroport un dimanche matin pour rentrer chez lui, le Dr X s'est arrêté dans le laboratoire pour un autre saignement, et ils ont finalement frappé l'or.Un deuxième groupe financé par la DARPA, le Canada AbCellera Biologics, utilise une version de pointe que Mascola et collègues conçus comme appâts neutres. Pour isoler des cellules B uniques, des copies sont placées dans 200 000 chambres remplies de liquide d'un appareil de la taille d'une carte de crédit. À partir du sang d'un des premiers cas de COVID-19 américain à Seattle qui avait une maladie grave, AbCellera a trouvé 500 anticorps candidats contre le pic. Il les a réduits à 24 dérivations, sélectionnant celles qui conservent leur forme lorsqu'elles sont produites en masse et adhèrent le plus longtemps à la protéine virale. (Les anticorps rebondissent sur et hors de leurs cibles.) Regeneron a saigné de manière similaire des patients COVID-19 récupérés, mais il injecte également un pic dans des souris équipées de gènes humains pour la production d'anticorps. À partir d'un pool d'anticorps dérivés de l'homme et de la souris, la société prévoit d'en sélectionner deux qui neutraliseront une large gamme de variantes du SRAS-CoV-2. Regeneron vise une paire d'anticorps qui se lient à des sites qui ne se chevauchent pas sur une pointe, a déclaré Christos Kyratsous, vice-président de la recherche à Regeneron. Ce type de cocktail d'anticorps offre une police d'assurance contre l'émergence de souches mutantes du SRAS-CoV-2 qui résistent au traitement. "Il est peu probable que les deux sites [on spike] vont changer en même temps », a déclaré Kyratsous.AstraZeneca, en plus du dépistage du sang des patients récupérés et des souris à injection de spike, passe au crible une bibliothèque massive d'anticorps essentiellement aléatoires créés avec une méthode impliquant des virus appelés phages. La plupart des groupes supposent que des anticorps efficaces doivent cibler la pointe même de la pointe, son soi-disant domaine de liaison aux récepteurs (RBD). Mais Mark Esser, vice-président d'AstraZeneca, a déclaré: «Nous avons trouvé des anticorps intéressants qui se lient à d'autres parties de la protéine de pointe.» Les groupes de recherche recherchent également des pistes provenant d'autres maladies à coronavirus telles que le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS). Vir Biotechnology a trouvé un anticorps dans un survivant du SRAS récupéré de 2003 qui neutralise le SRAS-CoV-2. Cet anticorps se lie à une région du RBD qui est «hautement conservée» entre les deux coronavirus, a rapporté Vir dans un préimprimé d'avril. La société a ensuite modifié l'anticorps pour le rendre plus puissant. Une modification ralentit la dégradation des anticorps pour lui donner une durée de vie efficace plus longue; un autre améliore le soi-disant effet vaccinal, qui invoque les cellules T - un autre bras du système immunitaire - pour aider à détruire les cellules infectées.Jacob Glanville, un immunologiste et informaticien qui dirige Distributed Bio, a conçu des neuts pour le SRAS-CoV-2 dans un ordinateur, s'appuyant sur les séquences génétiques et les structures de celles connues pour contrecarrer le virus du SRAS dans les cellules et même les souris. «Je suis essentiellement capable de faire un tour gratuit [past] recherche dans une période très brève ", dit Glanville. Avec un logiciel de modélisation moléculaire, Glanville a transformé les anticorps dirigés contre le virus du SRAS en milliards de variantes. Et en utilisant également des phages, le groupe de Glanville a créé une bibliothèque d'anticorps encore plus importante. Les chercheurs ont ensuite trié ce que Glanville appelle «ce vaste espace mutationnel» pour les anticorps qui se lieraient à la pointe du SRAS-CoV-2, identifiant 50 dérivations qu'ils testent in vitro. Ils espèrent bientôt sélectionner les 13 meilleurs candidats. Glanville dit que le but est de trouver des anticorps qui peuvent neutraliser puissamment un large éventail de coronavirus. «L'exercice ici consiste à approuver un médicament qui nous protégera de cette épidémie actuelle, mais nous permettra également d'avoir un outil à notre disposition immédiatement lors de la prochaine épidémie de coronavirus.» De cette façon, dit-il, "Nous n'avons pas à jouer à ce jeu à chaque fois."

La course est lancée pour les anticorps qui arrêtent le nouveau coronavirus

Le fardeau du choix

Avec autant de monoclonaux COVID-19 en cours de développement, "Comment savez-vous ce qui est vraiment le mieux et pourquoi?" Demande Saphire. Le Coronavirus Immunotherapy Consortium qu'elle dirige, financé par 1,7 million de dollars par la Fondation Bill & Melinda Gates, organise une évaluation côte à côte à grande échelle des monoclonaux candidats dans des études sur des tubes à essai qui évaluent leur capacité à contrecarrer le SRAS-CoV -2 infection de cellules humaines. Le consortium prévoit également de comparer les principaux candidats dans les modèles animaux, mais a besoin de financement pour cette entreprise coûteuse.Un médecin du nord de l'Italie qui s'est remis du COVID-19 et a, comme le Dr X, contribué son propre plasma à la chasse aux anticorps d'AstraZeneca, souligne que c'est loin d'être acquis que les monoclonaux fonctionneront. «Nous ne connaissons pas le rôle des anticorps neutralisants dans cette maladie», explique le médecin, qui a demandé à ne pas être nommé en raison des inquiétudes de son hôpital concernant la publicité. Il connaît aussi personnellement le coût et la rareté des médicaments monoclonaux existants: son hôpital a déjà eu du mal à obtenir des monoclonaux calmant le système immunitaire pour les patients COVID-19 qui présentaient des réactions immunitaires dangereusement fortes au virus. Un vaccin COVID-19 pourrait, en à long terme, éliminer le besoin mondial de monoclonaux SARS-CoV-2. Mais Mene Pangalos, vice-président exécutif d'AstraZeneca de la R&D pharmaceutique, souligne que cette perspective ne concerne pas l'entreprise. Ce serait «fantastique», dit-il. «Il est important pour l'un de nous de résoudre cette pandémie afin que nous puissions tous retrouver un semblant de normalité.»