Dimanche 20 Septembre 2020

Un essai clinique à New York teste tranquillement un remède contre les brûlures d'estomac contre le coronavirus


Le remède contre les brûlures d'estomac famotidine peut désactiver une enzyme clé que le nouveau coronavirus utilise pour faire des copies (or) de lui-même. NIH Par Brendan BorrellApr. 26, 2020, 12:00 PMLes rapports COVID-19 de Science sont pris en charge par le Pulitzer Center.La liste en croissance rapide des traitements possibles pour le nouveau coronavirus comprend un candidat peu probable: la famotidine, le composé actif du médicament en vente libre Pepcid pour les brûlures d'estomac. Le 7 avril, les premiers patients COVID-19 de Northwell Health, dans la région de New York, ont commencé à recevoir de la famotidine par voie intraveineuse, soit neuf fois la dose de brûlures d'estomac. Contrairement à d'autres médicaments testés par le système de 23 hôpitaux, y compris le sarilumab de Regeneron et le remdesivir de Gilead Science, Northwell a gardé l'étude de la famotidine secrète pour sécuriser un stock de recherche avant que d'autres hôpitaux, ou même le gouvernement fédéral, ne commencent à l'acheter. "Si nous en parlions aux mauvaises personnes ou trop tôt, l'approvisionnement en médicaments disparaîtrait", explique Kevin Tracey, un ancien neurochirurgien responsable des recherches sur le système hospitalier. Samedi, 187 patients COVID-19 en situation critique, dont beaucoup sur des ventilateurs, ont été inscrits à l'essai, qui vise un total de 1174 personnes. Des rapports provenant de Chine et des résultats de la modélisation moléculaire suggèrent que le médicament, qui semble se lier à une enzyme clé du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), pourrait faire la différence. Mais le battage médiatique autour de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine - les antipaludéens non éprouvés vantés par le président Donald Trump et certains médecins et scientifiques - a rendu Tracey prudente de susciter un enthousiasme prématuré. Il est discret sur les perspectives de la famotidine, au moins jusqu'à ce que les résultats provisoires des 391 premiers patients soient connus. "Si cela fonctionne, nous le saurons dans quelques semaines", dit-il.

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Aux États-Unis, un médecin spécialiste des maladies infectieuses du monde entier, Michael Callahan, a attiré l'attention sur le médicament. Callahan, qui est basé au Massachusetts General Hospital à Boston et a des relations étendues dans le monde de la biodéfense, a passé du temps dans les zones chaudes de la maladie à travers le monde, y compris l'épidémie de 2003 d'une autre maladie à coronavirus, le SRAS, à Hong Kong. À la mi-janvier, il était à Nanjing, en Chine, travaillant sur un projet de grippe aviaire. Alors que l'épidémie de COVID-19 a commencé à exploser à Wuhan, il a suivi ses collègues chinois dans la ville de plus en plus désespérée. Le virus tuait plus d'un patient sur cinq de plus de 80 ans. Les patients de tous âges souffrant d'hypertension et de maladie pulmonaire obstructive chronique se portaient mal. Callahan et ses collègues chinois se sont demandés pourquoi de nombreux survivants avaient tendance à être pauvres. "Pourquoi ces paysans âgés ne meurent-ils pas?" '', demande-t-il. Chinois. Les patients hospitalisés COVID-19 sous famotidine semblent mourir à un taux d'environ 14% contre 27% pour ceux qui ne prennent pas de médicament, bien que l'analyse soit grossière et que le résultat ne soit pas statistiquement significatif, mais cela suffit à Callahan pour poursuivre la question à la maison. Après son retour de Wuhan, il a informé Robert Kadlec, secrétaire adjoint pour la préparation et la réponse au ministère de la Santé et des Services sociaux, puis a rencontré Robert Malone, médecin-chef des laboratoires Alchem ​​basés en Floride, une organisation de fabrication sous contrat. Malone fait partie d'un projet classifié appelé DOMANE qui utilise des simulations informatiques, l'intelligence artificielle et d'autres méthodes pour identifier rapidement les médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis et d'autres composés sûrs qui peuvent être réutilisés contre des menaces telles que les nouveaux virus. sur une enzyme virale appelée protéase semblable à la papaïne, qui aide le pathogène à se répliquer. Pour voir si la famotidine se lie à la protéine, il aurait normalement besoin de la structure 3D de l'enzyme, mais cela ne serait pas disponible pendant des mois. Malone a donc recruté le chimiste en informatique Joshua Pottel, président de Molecular Forecaster, basé à Montréal, pour le prédire à partir de deux structures cristallines de la protéase du coronavirus du SRAS de 2003, combinées à la séquence d'ARN du nouveau coronavirus. Entre autres, ils ont comparé les séquences de gènes des nouvelles et anciennes protéases pour exclure des différences cruciales de structure. Pottel a ensuite testé comment 2600 composés différents interagissent avec la nouvelle protéase. La modélisation a donné plusieurs dizaines de succès prometteurs que les chimistes pharmaceutiques et d'autres experts ont réduits à trois. La famotidine en était un. (Le composé n'est cependant pas apparu dans les écrans in vitro des bibliothèques de médicaments existantes pour l'activité antivirale.) "Si cela fonctionne, nous le saurons dans quelques semaines", explique Kevin Tracey de Northwell Health, qui dirige l'étude sur la famotidine. Northwell HealthAvec les données chinoises alléchantes et la modélisation pointant vers la famotidine, un médicament peu coûteux et généralement sûr, Callahan a contacté Tracey à propos de la réalisation d'une étude randomisée en double aveugle. Les patients COVID-19 présentant une fonction rénale diminuée seraient exclus car des doses élevées de famotidine peuvent provoquer des problèmes cardiaques chez eux. Après avoir obtenu l'approbation de la Food and Drug Administration, Northwell a utilisé ses propres fonds pour lancer l'effort. Obtenir la moitié de la famotidine nécessaire dans des flacons stériles a pris des semaines, car la version injectable n'est pas largement utilisée. Le 14 avril, la US Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), qui opère sous Kadlec, a accordé à Alchem ​​un contrat de 20,7 millions de dollars pour l'essai, dont la plupart a payé les coûts de Northwell. Le projet de protocole de l'étude visait uniquement à évaluer l'efficacité de la famotidine, mais l'antipaludéen «révolutionnaire» de Trump devenait rapidement la norme de soins pour les patients hospitalisés COVID-19. Cela signifiait que les enquêteurs ne pourraient recruter qu'un nombre suffisant de sujets pour un essai testant une combinaison de famotidine et d'hydroxychloroquine. Ces patients seraient comparés à un bras contenant uniquement de l'hydroxychloroquine et à un bras témoin historique composé de centaines de patients traités plus tôt dans l'épidémie. «Est-ce une bonne science? Non », dit Tracey. «C'est le monde réel.» Michael Callahan lors d'une évacuation médicale de patients COVID-19 d'un bateau de croisière. Michael Callahan Des preuves anecdotiques ont encouragé les chercheurs de Northwell. Après avoir parlé à Tracey, David Tuveson, directeur du Cold Spring Harbor Laboratory Cancer Center, a recommandé la famotidine à sa sœur de 44 ans, ingénieur des hôpitaux de New York. Elle avait testé positif pour COVID-19 et développé une fièvre. Ses lèvres sont devenues bleu foncé de l'hypoxie. Elle a pris sa première mégadose de famotidine orale le 28 mars. Le lendemain matin, sa fièvre a éclaté et sa saturation en oxygène est revenue à un niveau normal. Cinq collègues malades, dont trois avec COVID-19 confirmé, ont également montré des améliorations spectaculaires lors de la prise de versions en vente libre du médicament, selon un tableur d'histoires de cas que Tuveson a partagées avec Science. De nombreux patients atteints de COVID-19 guérissent avec de simples médicaments soulageant les symptômes, mais Tuveson attribue le médicament contre les brûlures d'estomac. "Je dirais que c'était un effet de pénicilline", dit-il. Après une chaîne de courriels sur l'expérience de Tuveson largement répandue parmi les médecins, Timothy Wang, chef de la gastro-entérologie au Columbia University Medical Center, a vu plus d'allusions à la promesse de la famotidine dans sa propre revue rétrospective de dossiers de 1620 patients COVID-19 hospitalisés. La semaine dernière, il a partagé les résultats avec Tracey et Callahan, et il les a ajoutés en tant que co-auteurs sur un article en cours de révision aux Annals of Internal Medicine. Les trois chercheurs soulignent cependant que le véritable test est le procès en cours. "Nous ne savons toujours pas si cela fonctionnera ou non", dit Tracey. Callahan est resté occupé depuis son retour de Chine. Kadlec l'a déployé dans des missions d'évacuation médicale d'Américains sur deux navires de croisière fortement infectés. Maintenant, revenons à des tournées de patients à Boston, dit-il, le responsable de la famotidine souligne l'importance de la diplomatie scientifique face à une maladie infectieuse qui ne connaît pas de frontières. En ce qui concerne l'expérience avec COVID-19, il dit: «Aucune quantité de personnes intelligentes au [National Institutes of Health] ou Harvard ou Stanford peuvent surclasser un médecin moyen à Wuhan. »

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