Samedi 26 Septembre 2020

Famotidine, histamine et coronavirus


Voici une nouvelle préimpression sur un effort de réorientation des médicaments que beaucoup de gens se demandent: la famotidine, l’antagoniste de l’histamine vendu sous la marque Pepcid. Certaines données rétrospectives suggèrent que l'utilisation de la famotidine peut avoir un effet bénéfique sur l'évolution de la maladie, et un essai contrôlé est actuellement en cours à New York. L'idée est intéressante, car la famotidine est sur le marché depuis de nombreuses années, est peu coûteuse et présente un bon profil de sécurité. Mais comme pour tous ces efforts de réorientation des médicaments, vous vous demandez naturellement (a) si l'effet est réel et peut être reproduit, et (b) ce qui se passe mécaniquement, s'il est réel.
Le procès susmentionné devrait beaucoup contribuer à répondre à la première question, et je peux ajouter à ce stade qu'il est très bon d'avoir un tel effort au tout début, plutôt que certaines des choses les plus chaotiques que nous ayons vues avec d'autres médicaments. Cela a bien sûr été compréhensible, compte tenu de l'évolution de l'épidémie, mais nous avons également eu des gens qui ont ajouté à la confusion, ou du moins n'ont rien fait pour la dissiper. C'est bien, mais qu'en est-il du mode d'action? Y a-t-il une raison pour que la famotidine fasse quelque chose d'utile ici?
La préimpression, un gros effort multicentrique, a des choses intéressantes à dire à ce sujet. Il a déjà été noté que l'utilisation de la cimétidine (un autre antagoniste des récepteurs H2, vendu sous le nom de marque Tagamet) ne semble être associée à aucun avantage chez les patients atteints de coronavirus, de sorte que la spéculation a naturellement été qu'il y a un effet hors cible associée à la famotidine. Comme le détail de ce nouveau travail, une hypothèse initiale était que le composé avait un effet sur l'une des protéases virales, et vous pouvez toujours trouver cette justification si vous commencez à chercher des commentaires sur le MOA du médicament. Cela n'a pas résisté, cependant - le composé ne semble pas être un inhibiteur de ces enzymes. De plus, il n'est pas non plus efficace dans un modèle d'infection à base de cellules par le virus - fondamentalement, ce n'est pas un antiviral dans aucun sens du terme.
Qu'est-ce que cela vous laisse? Les effets en aval de l'infection - toutes les tempêtes de cytokines, la réponse immunitaire inappropriée qui met tant de patients en difficulté. Et cela ramène à nouveau le mécanisme du récepteur de l'histamine. Le document confirme que la famotidine est un ligand H2 beaucoup plus puissant que la cimétidine (techniquement, il s'agit plus d'un agoniste inverse que d'un antagoniste classique), et de plus, il semble avoir des conséquences différentes sur la liaison aux récepteurs. Il semble stimuler la liaison de la bêta-arrestine au récepteur et l'internalisation ultérieure (un mécanisme qui complique toutes sortes de signalisation des récepteurs couplés aux protéines G), et il semble que la cimétidine ne le fasse pas non plus. Il est également possible que le composé agisse sur les récepteurs des chimiokines CCR2L et CXCR3, ce qui serait certainement intéressant, mais cela doit être confirmé.
Mais l'une des plus grandes différences entre la famotidine et la cimétidine réside dans leur pharmacocinétique. Comme l'illustre la préimpression, la puissance plus élevée et les meilleurs taux sanguins de famotidine signifient qu'elle a une couverture beaucoup plus forte du mécanisme H2 en général, en particulier aux doses qui semblent avoir un effet sur les infections à coronavirus. Voici donc le résumé mécanique de l'article:

L'explication la plus simple de l'activité apparente de la famotidine en tant que thérapie au COVID-19 est que le médicament agit via son antagonisme ou agonisme inverse de la signalisation de l'histamine et via son activation biaisée par l'arrestine, le tout résultant de sa liaison à H2. Si cela est vrai, il est raisonnable de déduire qu'une infection par le SRAS-CoV-2 qui entraîne COVID-19 est au moins partiellement médiée par la libération d'histamine pathologique.
C’est une idée intéressante et plausible - les mastocytes sont impliqués dans la libération soudaine d’histamine - ils sont assis là chargés de granules de la substance, qui peuvent être jetés à court préavis. C'est une partie importante d'une réaction soudaine d'anaphylaxie, et les mastocytes sont également impliqués dans d'autres voies de réponse immunitaire, la perméabilité des tissus et d'autres processus. Il est certainement possible qu’elles fassent partie de la réponse inappropriée à une infection par un coronavirus et qu’inhiber la libération d’histamine puisse être bénéfique. L'article aborde en détail la physiologie pulmonaire qui lie l'action du récepteur à une partie de la pathologie observée chez les patients - par exemple, une chose qui a été notée est le manque de neutrophiles et d'éosinophiles dans les échantillons de tissus pulmonaires, et ces deux types de cellules ont leurs activités inhibées par la libération d'histamine. De plus, l'œdème observé dans le tissu pulmonaire affecté par un coronavirus est inhabituel par rapport aux normes d'infection virale, mais a plus de sens à la lumière d'une réponse induite par l'histamine. La dégranulation des mastocytes correspond également à certains des autres symptômes bien connus (effets sur l'odorat et la sensation gustative, etc.)
Les auteurs avancent alors l'idée que bon nombre des caractéristiques inhabituelles du virus actuel dans la clinique peuvent être liées à des effets histaminergiques, et finissent ainsi:

Si COVID-19 est partiellement provoqué par une dégranulation des mastocytes dysfonctionnelle, une variété d'interventions médicales utilisant des médicaments commercialisés utiles pour traiter les troubles liés aux mastocytes peuvent aider à réduire la mortalité et les maladies associées à l'infection par le SRAS-CoV-2. Les exemples incluent les médicaments ayant une activité de stabilisation des mastocytes, d'autres antagonistes de l'histamine (par exemple les types H1 et H4), les antagonistes des leucotriènes et les antagonistes des récepteurs des leucotriènes, les agents anti-inflammatoires tels que ceux développés pour les maladies inflammatoires de l'intestin et les inhibiteurs d'activation des mastocytes. Si ces médicaments réutilisés sont utilisés en association avec des produits pharmaceutiques qui inhibent directement l'infection ou la réplication du SRAS-CoV-2, il peut être possible de développer rapidement des traitements ambulatoires puissants, sûrs et efficaces pour prévenir ou traiter le COVID-19 jusqu'à ce qu'il soit sûr et un vaccin efficace contre le SRAS-CoV-2 devient disponible.
La famotidine elle-même pourrait faire partie de ce régime de traitement, bien sûr, et il existe plusieurs autres agents qui semblent devoir être étudiés, en particulier en combinaison avec quelque chose comme le remdesivir. Quelque chose à surveiller!