Jeudi 13 Aout 2020

L'OMS lance un mégatrial mondial des quatre traitements contre les coronavirus les plus prometteurs | Science


Image au microscope électronique à transmission du SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, isolé d'un patient aux États-Unis.
  
          
                          
            
  
      Instituts nationaux de la santé
          
              
    
  
  
    
          
  Par Kai Kupferschmidt, Jon CohenMar. 22, 2020, 3:28 PM
      Un combo de médicaments déjà utilisé contre le VIH. Un traitement contre le paludisme testé pour la première fois pendant la Seconde Guerre mondiale. Un nouvel antiviral dont la promesse contre Ebola a échoué l'année dernière.

L'un de ces médicaments pourrait-il détenir la clé pour sauver les patients atteints de COVID-19 de blessures graves ou de décès? Vendredi, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé un vaste essai mondial, appelé SOLIDARITY, pour savoir s'il en est qui puissent traiter les infections par le nouveau coronavirus pour la dangereuse maladie respiratoire. Il s’agit d’un effort sans précédent - un effort coordonné et complet pour collecter rapidement des données scientifiques solides pendant une pandémie. L'étude, qui pourrait inclure plusieurs milliers de patients dans des dizaines de pays, a été conçue pour être aussi simple que possible afin que même les hôpitaux dépassés par une vague de patients COVID-19 puissent participer.

L'OMS lance un mégatrial mondial des quatre traitements contre les coronavirus les plus prometteurs | Science

Avec environ 15% des patients atteints de COVID-19 souffrant de maladies graves et les hôpitaux débordés, les traitements sont désespérément nécessaires. Ainsi, plutôt que de proposer des composés à partir de zéro qui peuvent prendre des années à se développer et à tester, les chercheurs et les agences de santé publique cherchent à réutiliser des médicaments déjà approuvés pour d'autres maladies et connus pour être largement sûrs. Ils recherchent également des médicaments non approuvés qui ont donné de bons résultats dans les études animales avec les deux autres coronavirus mortels, qui causent le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS).

Les médicaments qui ralentissent ou tuent le nouveau coronavirus, appelé SARS-CoV-2, pourraient sauver la vie de patients gravement malades, mais pourraient également être administrés à titre prophylactique, afin de protéger les agents de santé et autres personnes à haut risque d'infection. Les traitements peuvent également réduire le temps que les patients passent dans les unités de soins intensifs, libérant ainsi des lits d'hôpitaux critiques.

Les scientifiques ont suggéré des dizaines de composés existants à tester, mais l'OMS se concentre sur ce qu'elle dit être les quatre thérapies les plus prometteuses: un composé antiviral expérimental appelé remdesivir; les médicaments contre le paludisme chloroquine et hydroxychloroquine; une combinaison de deux médicaments anti-VIH, le lopinavir et le ritonavir; et cette même combinaison plus l'interféron bêta, un messager du système immunitaire qui peut aider à paralyser les virus. Certaines données sur leur utilisation chez les patients atteints de COVID-19 sont déjà apparues - le combo VIH a échoué dans une petite étude en Chine - mais l'OMS estime qu'un grand essai avec une plus grande variété de patients est justifié.

L'inscription de sujets dans SOLIDARITY sera facile. Lorsqu'une personne avec un cas confirmé de COVID-19 est jugée éligible, le médecin peut saisir les données du patient sur un site Web de l'OMS, y compris toute condition sous-jacente qui pourrait changer le cours de la maladie, comme le diabète ou l'infection par le VIH. Le participant doit signer un formulaire de consentement éclairé qui est numérisé et envoyé à l'OMS par voie électronique. Une fois que le médecin a indiqué quels médicaments sont disponibles dans son hôpital, le site Web randomise le patient pour l'un des médicaments disponibles ou pour les soins standard locaux pour COVID-19.

"Après cela, plus de mesures ou de documentation ne sont nécessaires", explique Ana Maria Henao-Restrepo, médecin au Département des vaccins et produits biologiques de l’OMS. Les médecins enregistreront le jour où le patient a quitté l'hôpital ou est décédé, la durée du séjour à l'hôpital et si le patient a eu besoin d'oxygène ou de ventilation, dit-elle. "C'est tout."

La conception n'est pas à double insu, l'étalon-or de la recherche médicale, il pourrait donc y avoir des effets placebo chez les patients sachant qu'ils ont reçu un médicament candidat. Mais l'OMS dit qu'elle devait équilibrer la rigueur scientifique avec la vitesse. L'idée de SOLIDARITÉ est née il y a moins de deux semaines, explique Henao-Restrepo, et l'agence espère que des centres de documentation et de gestion des données seront installés la semaine prochaine. «Nous le faisons en un temps record», dit-elle.
  
  
  
  
      Il sera important d'obtenir rapidement des réponses, d'essayer de découvrir ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas. Nous pensons que la preuve aléatoire est la meilleure façon de le faire.
  
  
  
      Ana Maria Henao-Restrepo, Organisation mondiale de la santé

  
  
      Arthur Caplan, bioéthicien au Langone Medical Center de l'Université de New York, dit qu'il aime la conception de l'étude. «Personne ne veut taxer le soignant de première ligne qui est débordé et prend des risques de toute façon», explique Caplan. Les hôpitaux qui ne sont pas surchargés pourraient être en mesure d'enregistrer plus de données sur la progression de la maladie, par exemple en suivant le niveau de virus dans le corps, suggère Caplan. Mais pour la santé publique, les résultats simples que l'OMS cherche à mesurer sont les seuls pertinents pour l'instant, explique le virologue Christian Drosten de la Berlin University Clinic Charité: «Nous ne savons pas vraiment assez sur cette maladie pour être sûr de ce qu'elle signifie lorsque le la charge virale diminue dans la gorge, par exemple. »

Dimanche, l'Institut national de recherche médicale (INSERM) a annoncé qu'il coordonnerait un essai complémentaire en Europe, baptisé Discovery, qui suivra l'exemple de l'OMS et comprendra 3200 patients d'au moins 7 pays, dont 800 de France. Cet essai testera les mêmes médicaments, à l'exception de la chloroquine. D'autres pays ou groupes d'hôpitaux pourraient également organiser des études complémentaires, explique Heneo Restrepo. Ils sont libres de faire des mesures ou des observations supplémentaires, par exemple sur la virologie, les gaz sanguins, la chimie et l'imagerie pulmonaire. "Bien que des études de recherche supplémentaires bien organisées sur l'histoire naturelle de la maladie ou sur les effets des traitements expérimentaux puissent être utiles, ce ne sont pas des exigences essentielles", dit-elle.

La liste des médicaments à tester en premier a été dressée pour l'OMS par un panel de scientifiques qui évaluent les preuves des thérapies candidates depuis janvier, explique Restrepo. Le groupe a sélectionné les médicaments les plus susceptibles de fonctionner; avait le plus de données de sécurité lors d'une utilisation antérieure; et sont susceptibles d'être disponibles dans des fournitures suffisantes pour traiter un nombre important de patients si l'essai montre qu'ils fonctionnent.

Voici les traitements que SOLIDARITY va tester:

Remdesivir

Le nouveau coronavirus donne à ce composé une seconde chance de briller. Développé à l'origine par Gilead pour lutter contre Ebola et les virus apparentés, le remdesivir arrête la réplication virale en inhibant une enzyme virale clé, l'ARN polymérase ARN-dépendante.

Les chercheurs ont testé le remdesivir l'année dernière lors de l'épidémie d'Ebola en République démocratique du Congo, ainsi que trois autres traitements. Cela n'a montré aucun effet. (Deux autres l'ont fait.) Mais l'enzyme qu'elle cible est similaire dans d'autres virus, et en 2017, des chercheurs de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont montré dans des études sur éprouvettes et sur des animaux que le médicament peut inhiber les coronavirus qui causent le SRAS et le MERS.

Le premier patient COVID-19 diagnostiqué aux États-Unis - un jeune homme du comté de Snohomish, Washington - a reçu du remdesivir lorsque son état s'est aggravé; il s'est amélioré le lendemain, selon un rapport de cas publié dans le New England Journal of Medicine (NEJM). Un patient californien qui a reçu du remdesivir - et qui, selon les médecins, pourrait ne pas survivre - a également récupéré.

Ces preuves provenant de cas individuels ne prouvent pas qu'un médicament est sûr et efficace. Pourtant, d'après les médicaments de l'essai SOLIDARITY, «le remdesivir a le meilleur potentiel pour être utilisé dans les cliniques», explique Jiang Shibo, de l'Université Fudan à Shanghai, en Chine, qui a longtemps travaillé sur les thérapies contre les coronavirus. Jiang aime particulièrement que des doses élevées du médicament puissent probablement être administrées sans provoquer de toxicités.

Cependant, il peut être beaucoup plus puissant s'il est administré au début d'une infection, comme la plupart des autres médicaments, explique Stanley Perlman, chercheur sur les coronavirus à l'Université de l'Iowa. «Ce que vous voulez vraiment faire, c'est donner un médicament comme celui-là aux personnes qui entrent avec des symptômes légers», dit-il. "Et vous ne pouvez pas faire ça parce que c'est un [intravenous] médicament, c'est cher et 85 personnes sur 100 n'en ont pas besoin. »

Chloroquine et hydroxychloroquine

Vendredi, lors d'une conférence de presse, le président Donald Trump a qualifié la chloroquine et l'hydroxychloroquine de «changeur de jeu». "Je me sens bien", a déclaré Trump. Ses remarques ont entraîné une ruée vers la demande d'antipaludéens vieux de plusieurs décennies. («Cela me rappelle un peu le phénomène du papier toilette et tout le monde court au magasin», explique Caplan.)

Le groupe scientifique de l'OMS qui a conçu SOLIDARITY avait initialement décidé de laisser le duo hors de l'essai mais avait changé d'avis lors d'une réunion à Genève le 13 mars, car les médicaments "ont reçu une attention considérable" dans de nombreux pays, selon le rapport d'un Groupe de travail de l'OMS qui s'est penché sur le potentiel des médicaments. L'intérêt général a incité «la nécessité d'examiner les preuves émergentes pour éclairer une décision sur son rôle potentiel».

Les données disponibles sont minces. Les médicaments agissent en diminuant l'acidité des endosomes, des compartiments à l'intérieur des cellules qu'ils utilisent pour ingérer du matériel extérieur et que certains virus peuvent coopérer pour entrer dans une cellule. Mais l'entrée principale du SRAS-Cov-2 est différente, en utilisant sa soi-disant protéine de pointe pour se fixer à un récepteur à la surface des cellules humaines. Des études en culture cellulaire ont suggéré que les chloroquines ont une certaine activité contre le SRAS-CoV-2, mais les doses nécessaires sont généralement élevées et pourraient provoquer de graves toxicités.

Les résultats encourageants des études cellulaires avec les chloroquines contre deux autres maladies virales, la dengue et le chikungunya, n'ont pas été couronnés de succès dans les essais cliniques randomisés. Et les primates non humains infectés par le chikungunya ont fait pire lorsqu'ils ont reçu de la chloroquine. «Les chercheurs ont essayé ce médicament virus après virus, et il ne fonctionne jamais chez l'homme. La dose nécessaire est tout simplement trop élevée », explique Susanne Herold, spécialiste des infections pulmonaires à l'Université de Giessen, en Allemagne.

Les résultats des patients COVID-19 sont troubles. Des chercheurs chinois qui déclarent avoir traité plus de 100 patients avec de la chloroquine ont vanté ses avantages dans une lettre dans BioScience, mais les données sous-jacentes à l'allégation n'ont pas été publiées. Au total, plus de 20 études COVID-19 en Chine ont utilisé de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine, note l'OMS, mais leurs résultats ont été difficiles à trouver. «L'OMS collabore avec des collègues chinois à la mission à Genève et a reçu l'assurance d'une meilleure collaboration; cependant, aucune donnée n'a été partagée concernant les études sur la chloroquine. »

Des chercheurs en France ont publié une étude dans laquelle ils ont traité 20 patients COVID-19 avec de l'hydroxychloroquine. Ils ont conclu que le médicament réduisait considérablement la charge virale dans les écouvillons nasaux. Mais ce n'était pas un essai contrôlé randomisé et il n'a pas signalé de résultats cliniques tels que des décès. Dans une publication publiée vendredi, la US Society of Critical Care Medicine a déclaré qu '«il n'y a pas suffisamment de preuves pour émettre une recommandation sur l'utilisation de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine chez les adultes gravement malades atteints de COVID-19».

L'hydroxychloroquine en particulier pourrait faire plus de mal que de bien. Le médicament a une variété d'effets secondaires et peut dans de rares cas endommager le cœur. Étant donné que les personnes souffrant de maladies cardiaques courent un risque plus élevé de COVID-19 sévère, c'est une préoccupation, explique David Smith, médecin spécialiste des maladies infectieuses à l'Université de Californie à San Diego. "C'est un signal d'avertissement, mais nous devons encore faire le procès", dit-il. De plus, la précipitation à utiliser le médicament pour COVID-19 pourrait compliquer la tâche des personnes qui en ont besoin pour traiter leur polyarthrite rhumatoïde ou le paludisme.

Ritonavir / lopinavir

Ce médicament combiné, vendu sous la marque Kaletra, a été approuvé aux États-Unis en 2000 pour traiter les infections à VIH. Les laboratoires Abbott ont développé le lopinavir spécifiquement pour inhiber la protéase du VIH, une enzyme importante qui clive une longue chaîne protéique en peptides lors de l'assemblage de nouveaux virus. Parce que le lopinavir est rapidement décomposé dans le corps humain par nos propres protéases, il est administré avec de faibles niveaux de ritonavir, un autre inhibiteur de protéase, qui permet au lopinavir de persister plus longtemps.

La combinaison peut également inhiber la protéase d'autres virus, en particulier les coronavirus. Il a montré son efficacité chez les ouistitis infectés par le virus MERS et a également été testé chez des patients atteints du SRAS et du MERS, bien que les résultats de ces essais soient ambigus.

Le premier essai avec COVD-19 n'était cependant pas encourageant. Les médecins de Wuhan, en Chine, ont administré à 199 patients deux comprimés de lopinavir / ritonavir deux fois par jour, plus des soins standard, ou des soins standard seuls. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes, ont-ils rapporté dans NEJM le 15 mars. Mais les auteurs avertissent que les patients étaient très malades - plus d'un cinquième d'entre eux sont décédés - et que le traitement a donc pu être donné trop tard pour aider. Bien que le médicament soit généralement sans danger, il peut interagir avec les médicaments généralement administrés aux patients gravement malades, et les médecins ont averti qu'il pouvait provoquer des lésions hépatiques importantes.

Ritonavir / lopinavir + interféron bêta

SOLIDARITY aura également un bras qui combine les deux antiviraux avec l'interféron bêta, une molécule impliquée dans la régulation de l'inflammation dans le corps qui a également montré un effet chez les ouistitis infectés par le MERS. Une combinaison des trois médicaments est actuellement testée chez des patients MERS en Arabie saoudite dans le premier essai contrôlé randomisé pour cette maladie.

Mais l'utilisation de l'interféron bêta chez les patients atteints de COVID-19 sévère pourrait être risquée, explique Herold. «S'il est administré tard dans la maladie, il pourrait facilement entraîner une détérioration des tissus au lieu d'aider les patients», prévient-elle.

Des milliers de patients

La conception de l'essai SOLIDARITY peut changer à tout moment. Un comité mondial de surveillance de la sécurité des données examinera les résultats intermédiaires à intervalles réguliers et décidera si un membre du quatuor a un effet clair ou s'il peut être supprimé, car il ne l'est manifestement pas. Plusieurs autres médicaments, dont le favipiravir, un médicament antigrippal produit par Toyama Chemical, peuvent être ajoutés à l'essai.

Pour obtenir des résultats solides de l'étude, plusieurs milliers de patients devront probablement être recrutés, explique Henao-Restrepo. L'Argentine, l'Iran, l'Afrique du Sud et plusieurs autres pays non européens se sont déjà inscrits. L'OMS espère également faire un essai de prévention pour tester les médicaments qui pourraient protéger les travailleurs de la santé contre l'infection, en utilisant le même protocole de base, dit Henao-Restrepo.

L’équivalent européen de l’essai, Discovery, recrutera des patients de France, d’Espagne, du Royaume-Uni, d’Allemagne et des pays du Benelux, selon un communiqué de l’INSERM publié ce jour. L'essai sera mené par Florence Ader, chercheuse en maladies infectieuses au CHU de Lyon.

Faire des recherches cliniques rigoureuses lors d'une épidémie est toujours un défi, dit Henao-Restrepo, mais c'est le meilleur moyen de progresser contre le virus: «Il sera important d'obtenir rapidement des réponses, d'essayer de découvrir ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas» t travailler. Nous pensons que des preuves randomisées sont la meilleure façon de le faire. »
  

            

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