Lundi 30 Novembre 2020

Perspectives des vaccins contre le coronavirus


Il est temps de revoir le front du vaccin contre les coronavirus, car nous avons plusieurs nouvelles récentes. GSK et Sanofi ont annoncé qu'ils allaient collaborer au développement de vaccins, qui réunissent deux des grandes organisations les plus expérimentées dans le domaine. Il semble que Sanofi apporte la protéine de pointe et GSK apporte l'adjuvant (plus sur ce que cela signifie ci-dessous). Leur communiqué de presse indique qu'ils prévoient de traiter des patients humains à la fin de cette année et d'avoir tout prêt pour le dépôt réglementaire au cours du deuxième semestre de 2021. Pour sa part, Pfizer a annoncé qu'il accélérait son calendrier avec BioNTech et pourrait éventuellement commencer essais sur les humains en août, ce qui les place probablement sur un calendrier similaire pour le dépôt éventuel.
"Mais c'est l'année prochaine ! " sera la réaction de beaucoup de ceux qui espèrent un vaccin dès que possible, et je peux comprendre pourquoi. Le fait est que ce serait une vitesse absolument sans précédent, bien au-delà du record actuel établi par le vaccin contre Ebola, qui a pris environ cinq ans. Les temps de développement plus typiques sont de dix ans ou plus. Mais gardez cette pensée pendant que vous lisez attentivement une autre nouvelle de J&J aujourd'hui. Ils ont proposé un calendrier encore plus agressif pour leur propre travail sur les vaccins: ils ont déjà annoncé qu'ils avaient un candidat, et ils disent qu'ils prévoyaient des premiers essais chez l'homme en septembre. Les données seront disponibles auprès de ceux de décembre, et en janvier 2021, ils disent qu'ils auront les premiers lots de vaccins prêts pour une autorisation d'utilisation d'urgence par la FDA. Voilà qui vise le record du monde sur les fronts scientifique et réglementaire.
Parlons donc du développement d'un vaccin, car tout devra fonctionner parfaitement pour qu'un tel calendrier soit réalisé. Voici un bon aperçu du monde des vaccins contre les coronavirus dans Nature Reviews Drug Discovery. La liste officielle de l'OMS est ici, et chez BioCentury, ils ont constamment mis à jour des résumés en libre accès des vaccins et autres thérapies qui sont dans la clinique et ceux qui sont encore précliniques. Ils viennent également de publier cet excellent aperçu des problèmes liés aux vaccins; Je vous recommande de lire celui-ci après avoir pris connaissance de ce post.
La BDNI compte 115 ( ! ) Programmes de vaccination, dont 37 sont non confirmés (aucune autre information disponible à leur sujet) et 78 sont définitivement réels. Sur ces 78, cinq d'entre eux sont à la clinique, bien que ce nombre augmente rapidement. Vous avez l'ARNm de Moderna, qui, comme son nom l'indique, est un candidat pour l'ARNm, et l'INO4800 d'Inovio, qui est un plasmide à ADN. Il y a deux candidats cellulaires du Shenzhen Geno-Immune Medical Institute: LV-SMENP-DC, un vaccin à cellules dendritiques ont été modifiés avec des vecteurs de lentivirus pour exprimer des protéines virales, et un vaccin artificiel présentant une cellule présentatrice d'antigène (aAPC) dans le même sens. Enfin, il existe un vaccin à fragments de protéines plus traditionnel, Ad5-nCoV de CanSino.
Voyons ce que tout cela signifie. Vous noterez la diversité des approches dans cette liste, et ce n’est même pas l’ensemble. Lorsque vous revenez dans les candidats précliniques, vous avez en plus des «particules de type viral», des vecteurs viraux, à la fois réplicatifs et non réplicatifs, des virus vivants atténués, des virus inactivés, et plus encore. Vous pouvez en déduire correctement qu'il existe de nombreuses façons de déclencher la réponse immunitaire. Quelles sont les différences entre eux? Types de vaccins Pour commencer, le «virus atténué en direct» est exactement ce à quoi il ressemble, bien que, comme toujours, il y ait lieu de se demander si le mot «en direct» devrait jamais être utilisé pour parler de virus. En tout cas, ce serait un vrai virus infectieux qui ne vous donne pas beaucoup de maladie mais vous donne une immunité contre le virus de type sauvage. Les vaccins contre la variole, la varicelle, le rotavirus et le ROR sont tous de ce type, et ils peuvent être très efficaces - en fait, les vaccins les plus efficaces sont pour la plupart de ce type. La protection se déclenche plus rapidement et complètement, avec moins de besoin de coups de rappel et avec des effets plus durables. La partie délicate consiste à développer l'un de ces virus atténués dans la gamme où il produit une immunité efficace contre l'infection, mais n'est certainement pas efficace pour mettre des personnes à l'hôpital. Il y a un processus pour devenir plus doux avec le temps qui se produit avec de nombreux virus en général car ils coexistent avec leurs hôtes, et l'idée ici est d'accélérer cela en laboratoire en faisant passer le virus à travers les cellules humaines encore et encore et en le laissant subir une mutation. Idéalement, vous voulez une souche qui s'est retrouvée avec un très long chemin pour revenir à la virulence, bien sûr !
La classe suivante est constituée des types de virus inactivés. Dans ce cas, même si vous pensez que les virii sont vivants (je ne le sais pas), ceux-ci sont morts, après avoir couru le rideau et rejoint la chorale des saignements invisible. Cela a été fait à l'origine en exposant les préparations d'agents pathogènes à des températures élevées, mais maintenant, cela se fait souvent par le biais de désinfectants dénaturants désagréables comme le formol ou la bêta-propiolactone, des choses qui modifient suffisamment les protéines pour empêcher le virus de fonctionner, mais peut-être pas autant qu'elles ne le font pas déclencher la bonne réponse immunitaire. C'est un peu une forme d'art, bien sûr, et cela doit généralement être essayé plusieurs fois afin d'obtenir une réponse immunitaire reproductible et une manière reproductible de fabriquer le virus inactif. Comme vous pouvez l'imaginer, l'administration d'une pile de morceaux de protéines désactivées de cette manière n'est souvent pas aussi efficace que l'approche du virus vivant ci-dessus, ce qui oblige les cellules humaines à extraire seules les protéines virales. Vous êtes dans la grande injection plus le territoire de coup de pouce pour la plupart. Le vaccin contre l'hépatite A et le vaccin contre la grippe saisonnière sont de ce type.
Pourtant, un autre type courant de vaccin utilise uniquement une protéine particulière, un fragment de protéine ou un morceau de sous-unité d'un agent pathogène. (Pour certaines maladies bactériennes, vous pouvez également essayer de soulever des anticorps contre certaines toxines protéiques que les bactéries produisent, plutôt que contre les bactéries elles-mêmes). La clé est de choisir celle qui provoque une forte réponse immunitaire, et comme il existe de nombreuses possibilités, les étudier peut être un processus qui lui est propre. La bonne partie est que vous pouvez ensuite produire la protéine de manière recombinante et en quantité, une fois que vous vous êtes rétréci. Il existe bien sûr d'autres possibilités - il peut s'agir d'une glycoprotéine, ou même simplement d'un morceau de polysaccharide provenant du revêtement extérieur d'un organisme, car ceux-ci peuvent être très distinctifs. La partie la plus délicate ici est d'obtenir une réponse suffisante - le système immunitaire peut être très sensible aux attaques de pathogènes, mais ces morceaux de pathogènes peuvent être moins efficaces pour déclencher la production d'anticorps, et ont généralement besoin d'adjuvants pour bien fonctionner (voir ci-dessous ! ) Les vaccins de cette classe incluent ceux pour le zona, l'hépatite B, le VPH, le méningocoque, etc.
Une approche plus récente est un vaccin à ADN. Celui-ci utilise un plasmide d'ADN circulaire, codant pour une protéine antigène, qui a été conçu avec des signaux promoteurs forts et des signaux d'arrêt aux deux extrémités de la séquence. Le plan est que cela sera absorbé par les cellules, où l'ADN pourrait bien être ensuite transcrit en ARN et ensuite traduit en protéine, ce qui déclenche la réponse immunitaire. Une caractéristique intéressante, comme avec la technique du virus atténué, est que vous profitez de toute la machinerie cellulaire pour fabriquer vos protéines antigènes pour qu'elles sortent correctement et avec les modifications post-traductionnelles nécessaires déjà effectuées pour vous . Si vous voulez vraiment empiler la plate-forme pour la production de protéines, vous pouvez prendre un virus connu (qui n'a pas à être lié au pathogène contre lequel vous vaccinez) et repenser sa charge utile d'acide nucléique pour fournir juste la pièce que vous vouloir. Dans ce cas, vous êtes de retour dans la technique du «virus atténué vivant», mais en triant un ensemble de différentes parties. Cela peut sembler assez similaire à la thérapie génique, qui utilise également généralement des vecteurs viraux, et si c'est le cas, votre intuition est en plein dans le mille - les deux domaines ont beaucoup à s'enseigner. Il n'y a pas encore de vaccin humain qui utilise une technique ADN, bien qu'il existe un vaccin ADN Zika pour les chevaux. Certains candidats ont été jugés, mais n’ont pas suscité suffisamment de réponses. Une autre partie délicate est la stabilité du plasmide d'ADN, à la fois lors du stockage et de l'injection, mais ces problèmes ont été investis beaucoup d'argent du côté de la thérapie génique, et la situation s'est améliorée au fil des ans. Dans l'ensemble, cependant, je dirais qu'un vaccin à ADN pour le SRAS-CoV2 serait une véritable histoire de derrière.
De même, l'idée d'un vaccin à ARNm a fait l'objet de nombreux travaux ces dernières années. C'est conceptuellement similaire à l'idée du vaccin à ADN, seulement vous sautez au stade de l'ARN messager. J'ai écrit un peu à ce sujet dans le post CureVac - fondamentalement, l'immunogénicité a été remarquée comme un effet secondaire inattendu dans des expériences donnant de l'ARNm aux animaux, et les gens l'ont progressivement pris à partir de là. Comme avec les vaccins à ADN, vous pouvez réellement obtenir deux types de réponse immunitaire - le système immunitaire inné peut reconnaître les séquences d'acide nucléique étrangères flottant comme un signe d'infection et le système immunitaire adaptatif peut générer des anticorps contre les protéines résultantes. L'un des défis a été d'obtenir un peu moins de réponse innée et un peu plus de réponse adaptative (c'est ce qui compte pour l'immunité à long terme que vous attendez d'un vaccin). La mention, l'autre jour, d'un patient Covid-19 en convalescence plus jeune qui ne semble pas avoir développé d'anticorps est un exemple de ce problème: une réponse innée vraiment robuste pourrait éliminer le virus chez une personne infectée, mais les laisser sans trop de temps. immunité à long terme.
L'ARNm présente certains avantages potentiels par rapport à l'ADN et (peut-être) par rapport à toutes les techniques virales et protéiques décrites ci-dessus. C'est à peu près le vecteur le plus dépouillé que vous pouvez imaginer, donc vous ne rencontrez pas autant de problèmes de réponse immunitaire au vecteur, ce qui peut être un problème lors de l'administration répétée de doses avec d'autres technologies vaccinales, et il peut 't probablement être inséré dans le génome. Un gros problème au fil des ans a été de faire en sorte que les espèces d'ARNm durent assez longtemps lors du dosage, soient absorbées efficacement dans les cellules et soient bien traduites en protéines une fois que cela s'est produit. Le premier lien du paragraphe précédent contient de nombreuses informations à ce sujet, avec des liens vers encore plus d'avis, et je n'essaierai même pas de tout résumer. Mais des modifications importantes ont été apportées aux séquences d'ARN elles-mêmes et aux formulations dans lesquelles elles sont dosées (en grande partie par un travail d'essais et d'erreurs assez brutal), et la technique pourrait être prête pour les heures de grande écoute. Mais nous ne le savons pas encore tout à fait. Les vaccins à ADN existent depuis plus longtemps et (comme mentionné) n'ont pas encore produit de thérapie humaine. Les ARNm sont-ils meilleurs, ou est-ce que nous ne savons tout simplement pas sur les déceptions à venir? Nous allons le découvrir plus rapidement que prévu. Adjuvants Il existe une autre technique de vaccination clé que je n'ai pas mentionnée, et elle s'applique à toutes les techniques ci-dessus: les adjuvants. De toute évidence, ce que vous attendez d'une vaccination, c'est une réponse immunitaire robuste et durable, et il s'avère que divers additifs peuvent provoquer cela. Il s'agit de l'équilibre entre la réponse immunitaire innée et adaptative mentionnée ci-dessus; l'idée est d'obtenir le meilleur transfert des mécanismes innés immédiats pour entraîner ceux adaptatifs centrés sur les anticorps. Voir cet article pour une introduction rapide au système immunitaire, et il y a bien sûr de nombreux autres endroits pour en savoir plus - la clé ici est le transfert aux cellules présentant l'antigène et aux cellules T auxiliaires.
Le domaine de l'adjuvant a commencé, franchement, comme la chose la plus proche du vaudou que vous trouverez dans le traitement des maladies infectieuses. Les anticorps ont été générés en injectant des chevaux et en extrayant leur plasma, et un vétérinaire (Gaston Ramon) a remarqué dans les années 1920 que les rendements étaient plus élevés chez les animaux qui avaient développé une forte réaction au site d'injection d'origine. Il a commencé à expérimenter avec des additifs pour induire de telles réactions, y compris des choses comme l'amidon de tapioca. À la même époque, Alexander Glenny formulait divers vaccins contre la diphtérie et a remarqué que ceux qui comprenaient des sels d'aluminium étaient beaucoup plus efficaces. Personne ne savait vraiment comment ces choses ont fait ce qu'elles ont fait, mais les sels d'aluminium sont encore très courants dans les vaccins près d'un siècle plus tard. Nous avons appris plus sur ce qui se passe - dans les années 1990, les premiers nouveaux adjuvants depuis des décennies ont commencé à apparaître, et d'autres ont été ajoutés. Par exemple, le vaccin contre le zona GSK (Shingrix) contient des lipoprotéines provenant de la bactérie Salmonella ainsi que des glycosides terpéniques provenant de l'écorce de savon chilienne, qui semble être une combinaison particulièrement puissante. Je peux vous dire que la réaction au site d'infection pour celle-là est très impressionnante, surtout sur le deuxième coup ! L'expertise de GSK dans ce domaine est en fait ce qu'elle apporte à la collaboration avec Sanofi mentionnée dans le premier paragraphe, et elle collabore également avec beaucoup d'autres. Mise au point d'un vaccin Covid-19: efficacité OK, revenons à la vue d'ensemble du développement d'un vaccin contre le coronavirus: la question est, laquelle de toutes ces techniques possibles est la plus efficace et la plus sûre? Ce que nous n'allons découvrir, en fin de compte, qu'en dosant les gens. Beaucoup de gens. Avec des thérapies ciblant le système immunitaire, il n'y a finalement pas d'autre moyen de le savoir, en raison de la complexité de la réponse immunitaire humaine et de sa grande variation dans la population humaine. Accélérer le processus va demander beaucoup d'efforts, et certaines étapes devront être effectuées à une échelle jamais tentée auparavant. Il y a un autre point qui ne peut pas être ignoré non plus: si nous voulons que cela se fasse aussi rapidement que nous le souhaiterions, il va falloir des raccourcis.
À ce stade, l'une des raisons pour lesquelles le vaccin Moderna a franchi le cap si rapidement est que la voie de l'ARNm peut être intrinsèquement plus rapide, mais une raison plus importante est l'étape de voir à quel point il fonctionne chez les animaux a été entièrement ignorée, une étape très inhabituelle en effet . C'est en partie parce qu'on ne sait toujours pas quel modèle animal sera le plus informatif. Nous avons un peu d'avance grâce au travail qui a été fait sur les premiers agents pathogènes du coronavirus humain pour le SRAS et le MERS, mais vous vous souvenez peut-être du post de lundi parlant de la façon dont le SRAS et le virus nCoV-19 montrent de réelles différences dans divers tests ( il existe de nombreuses sources de preuves pour cela). Nous pouvons nous attendre à ce que ces différences se répercutent également sur les modèles animaux. Une approche que je sais que les gens adoptent consiste à élever des animaux qui ont été conçus avec la forme humaine de la protéine ACE2 qui semble cruciale pour l'entrée virale - d'une manière ou d'une autre, nous devrions pouvoir trouver un petit animal (souris, hamster), etc.) qui peuvent être utiles, mais seront-elles trouvées à temps pour être réellement utiles? Je suppose que plusieurs autres candidats-vaccins cliniques finiront par suivre la même voie que Moderna et ignoreront complètement l'efficacité animale. Croyez-moi, c'est un raccourci, et il y en aura d'autres.
Heureusement, les tests d'efficacité des vaccins peuvent être (assez) simples et impliquent bon nombre des mêmes problèmes qui sont frénétiquement battus pour les tests d'anticorps: un patient vacciné développe-t-il des anticorps? Combien? Sont-ils les bons types pour neutraliser le virus? Et combien de temps durent-ils? Ces trois premiers font actuellement l’objet d’un travail colossal, et même si c’est éprouvant pour le moment, je suis convaincu que ce sont des questions qui peuvent être et seront résolues. Nous allons avoir beaucoup à penser avec quels critères d'évaluation nous allons mesurer pour l'efficacité, bien sûr - les substituts seront plus rapides, mais les organismes de réglementation voudront-ils également voir des critères d'évaluation cliniques plus axés sur le patient?
 Voici une revue des chers et lointains jours de 2016 du processus de développement standard d'un nouveau vaccin préventif. Jetez un coup d'œil au long système d'essais interdépendants, détaillé et qui se chevauchent, que de tels vaccins ont subi par le passé, et pensez que nous ne pourrons pas faire tout cela si nous voulons un vaccin dans les délais indiqués à le début de ce post. Idéalement, vous souhaitez étudier ces questions d'efficacité dans des essais de phase II dans différentes populations (âge, sexe, conditions de santé préexistantes et gamme de médicaments pris), tous avec des schémas posologiques différents, et régler soigneusement les choses pour une phase III plus importante. s'exécute. Nous serons en mesure de résoudre certains de ces problèmes en exécutant de nombreux essais simultanés au lieu de procéder de manière plus séquentielle, mais cela ne couvrira pas tous les problèmes. Pas de loin. Rappelez-vous, il y a au moins 78 de ces choses en cours de développement en ce moment - il y aura une forte attrition, et seulement quelques-uns (chiffres à un chiffre bas) le feront profondément dans le processus, mais c'est toujours un processus effrayant pour organiser tout cela.
Et certaines choses ne peuvent être accélérées par aucun moyen connu de l'humanité. Le dernier point ci-dessus, combien de temps dure l'immunité, est une grande question pour les personnes naturellement infectées par le SRAS-Cov2 et pour celles qui reçoivent un vaccin, et malheureusement il n'y a aucun moyen de répondre à cette question autre que le temps, qui est rare journées. Le domaine fournit de nombreux exemples de vaccins dont la protection n'a pas résisté aussi bien que prévu au fil des ans. Je suppose que nous pourrions nous retrouver avec un vaccin de premier cycle qui ne dure pas aussi longtemps qu'il le pourrait, mais qui fournira suffisamment d'immunité pour faire le travail et nous fournira une couverture pour collecter plus de données sur un candidat optimisé. Mise au point d'un vaccin Covid-19: sécurité Mais cela nous amène à la deuxième question pour toute nouvelle thérapie: la sécurité et son équilibre avec l'efficacité. C'est une question particulièrement délicate avec toute thérapie ciblant la réponse immunitaire, car les inconvénients sont gigantesques: une réaction immunitaire incontrôlable peut désactiver quelqu'un à vie ou même le tuer en quelques minutes où il se trouve. Le syndrome de Guillain-Barré en est un exemple: votre corps réagit à un antigène (une infection virale ou une vaccination) en décidant que les gaines de myéline autour de vos nerfs sont également l'ennemi et commence à les détruire. De très mauvaises nouvelles, et bien que la plupart des gens se rétablissent, quelques-uns meurent. En gros, même un vaccin contre la grippe saisonnière pourrait tuer environ un receveur sur dix millions grâce à une telle réaction - nous le donnons à tout le monde, cependant, car beaucoup plus de personnes mourront si nous ne le faisons pas. La débâcle de la grippe porcine de 1976 montre ce qui peut arriver, à la fois dans la perception et dans la réalité, lorsque cet équilibre est mauvais. Mais vous ne pouvez pas éviter le problème: l'énorme variation d'une personne à l'autre dans le système immunitaire de chacun signifie que ces événements graves ne peuvent jamais être exclus à un faible niveau si vous dosez suffisamment de personnes.
Vous voyez maintenant le lien exact que le développement de vaccins a toujours été, car le but est de traiter des millions, voire des milliards de personnes qui ne sont pas actuellement malades, pour les protéger contre la maladie tout en ne faisant pas plus de mal en cours de route en déclenchant la réponses biologiques les plus féroces et les plus alarmantes du corps. Je ne doute pas que les entreprises et les organismes de réglementation concernés feront tout ce qui est en leur pouvoir pour résoudre les problèmes de sécurité, mais si vous envisagez de faire vacciner un EUA au début de l'année prochaine, eh bien. . . Développement d'un vaccin Covid-19: Logistique Un autre gros problème va être la fabrication et la distribution. De nombreux lecteurs auront entendu parler des difficultés qui surviennent parfois au cours du processus de production du vaccin contre la grippe, entraînant des pénuries. En fonction de la technologie vaccinale qui arrive en tête, la fabrication de doses suffisantes de manière reproductible pourrait être assez difficile - l'espace et la fatigue des doigts ne permettent pas d'entrer dans tous les détails, mais ils sont nombreux et complexes. Gardez également à l'esprit que de nombreux vaccins nécessitent une distribution et un stockage en chaîne du froid, ce qui est toujours une couche de complexité. Que se passe-t-il si un vaccin éventuel nécessite plus d'un cycle d'administration, comme le font la plupart des vaccins à formule adjuvante? Garder une trace de cela et le suivre est encore un autre problème.
Je suppose que la mise à l'échelle et la fabrication pourraient bien être la plus grande chance pour les délais mentionnés plus tôt de exploser, donc il y aura un effort énorme pour charger en amont le travail sur ces problèmes - c'est pourquoi, par exemple, Bill Gates a déjà indiqué sa volonté de financer des usines pour un maximum de sept vaccins dès le départ. Les vaccins à virus vivant, à virus atténué, à protéines recombinantes et à acides nucléiques impliqueront tous des méthodes de production et des formulations complètement différentes, et comme nous ne savons pas dans quelle direction nous irons, cela semblerait la seule façon de résoudre le problème. . Pfizer et d'autres ont déjà dit qu'ils allaient travailler sur la production avant même que les données d'efficacité ne parviennent, ce qui, bien entendu, n'est pas la pratique commerciale habituelle. Je pense que nous obtiendrons l'efficacité du vaccin, d'une manière ou d'une autre, bien qu'il ne soit certainement pas caractérisé de manière aussi approfondie qu'il le ferait normalement. Et je pense que nous sommes déjà d'accord pour réduire la sécurité, que quelqu'un le dise en autant de mots ou non. Mais produire le vaccin à grande échelle pourrait être un problème encore plus important, et au fur et à mesure que le processus avance, c'est là que je garderais un œil sur les problèmes.
C'est une corde raide, les amis, et nous allons essayer de la traverser. Regardez attentivement; avec un peu de chance, nous ne reverrons plus jamais rien de tel.