Mardi 20 Octobre 2020

Les vieux médicaments pourraient trouver un nouveau but : lutter contre le coronavirus


Au début des années 1950, les psychiatres ont commencé à traiter la schizophrénie avec un nouveau médicament appelé chlorpromazine. Sept décennies plus tard, le médicament est toujours utilisé comme antipsychotique, mais maintenant les scientifiques ont découvert que le médicament, également connu sous le nom de Thorazine, peut faire quelque chose de complètement différent. Il peut empêcher le nouveau coronavirus qui provoque l’envahissement des cellules de Covid-19. Poussées par la propagation de la pandémie, les équipes de recherche ont examiné des milliers de médicaments pour voir s’ils avaient ce potentiel inattendu de combattre le coronavirus. Ils ont testé les médicaments sur des plats de cellules, et quelques dizaines de candidats ont fait la première coupe. Ils sont étonnamment divers. Certains, comme la chlorpromazine, sont utilisés depuis des années - non pas pour des infections virales, mais pour des affections comme le cancer, les allergies, l'arthrite et même les menstruations irrégulières. D'autres médicaments n'ont pas encore été approuvés par la Food and Drug Administration, mais ils se sont déjà révélés sûrs dans les essais cliniques. Leurs antécédents pourraient les aider à obtenir l'approbation plus rapidement qu'un médicament conçu à partir de zéro. Alors que les chercheurs publient des résultats sur ces médicaments prometteurs, ils commencent des tests sur des animaux et des personnes pour voir leur performance. Personne ne devrait essayer l'automédication avec l'un des médicaments pour Covid-19, ont averti les chercheurs, car ils peuvent avoir des effets secondaires dangereux et doivent encore être prouvés efficaces dans les essais cliniques. "Je vais être brutalement honnête avec vous : 95 à 98 pour cent de ceux-ci vont échouer ", a déclaré Sumit K. Chanda, virologue au Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute à La Jolla, en Californie." Mais nous n'en avons besoin que d'un ou deux. "

La stratégie utilisée par le Dr Chanda et d'autres chercheurs est connue sous le nom de réorientation des médicaments. Son histoire a commencé des décennies avant l'apparition de Covid-19. En 1987, par exemple, le médicament contre le cancer, la zidovudine, est devenu le premier médicament approuvé par la F.D.A. contre le H.I.V.Les médicaments les plus évidents à réutiliser contre le nouveau coronavirus sont ceux qui agissent contre d'autres virus. Le remdesivir, un test antiviral de premier plan étudié, a été testé par Gilead Sciences, mais sans succès, comme antiviral contre Ebola, mais au fil des ans, les chercheurs ont découvert que certains médicaments qui n'avaient rien à voir avec les virus se sont avérés être de bons antiviraux également. . Il est juste difficile de dire à l'avance quels sont ceux qui ont ce pouvoir caché. "Nous ne savons pas beaucoup pourquoi les médicaments font ce qu'ils font", a déclaré Matthew Frieman, virologue à l'Université de Maryland School of Medicine. En 2012, un autre la maladie à coronavirus connue sous le nom de MERS est apparue au Moyen-Orient. Le Dr Frieman a répondu en commençant une étude de réorientation des médicaments. Lui et ses collègues ont testé 290 médicaments approuvés par la F.D.A. et ont constaté que 27 d'entre eux bloquaient le virus MERS d'infecter les cellules. Ils se sont également révélés efficaces contre le coronavirus apparenté qui cause le SRAS.Dr. Frieman et ses collègues ont maintenant testé ces médicaments contre le nouveau coronavirus et ont fait un rapport préliminaire que 17 d'entre eux ont montré prometteur. En plus de la chlorpromazine, ils comprennent des médicaments pour des troubles aussi variés que la maladie de Parkinson et la leucémie.Récemment, l'équipe du Dr Chanda en Californie a commencé une recherche gigantesque de leurs propres médicaments à réutiliser pour Covid-19. Ils ont aspergé les cellules infectées de 13 000 composés et recherché ceux qui ralentissaient le virus. Ils ont ensuite réduit ces candidats en réduisant leurs doses, afin d'imiter les niveaux qui se retrouveraient dans les poumons d'un patient.Le 17 avril, l'équipe du Dr Chanda a fait rapport dans une prépublication, qui n'a pas encore été revue par des pairs dans une revue., que six médicaments étaient particulièrement prometteurs, dont un pour l'ostéoporose et un qui a été étudié comme traitement de l'arthrite.

Les vieux médicaments pourraient trouver un nouveau but : lutter contre le coronavirus

Pourtant, une autre équipe a essayé de trouver des médicaments qui fonctionnent contre le coronavirus - et aussi d'apprendre pourquoi ils fonctionnent.L'équipe, dirigée par Nevan Krogan à l'Université de Californie à San Francisco, s'est concentrée sur la façon dont le nouveau coronavirus prend le contrôle de nos cellules à Les chercheurs ont déterminé que le virus manipule nos cellules en se verrouillant sur au moins 332 de nos propres protéines. En manipulant ces protéines, le virus oblige nos cellules à fabriquer de nouveaux virus. L'équipe de Krogan a trouvé 69 médicaments qui ciblent les mêmes protéines dans nos cellules que le virus. Ils ont publié la liste le mois dernier dans une préimpression, suggérant que certains pourraient s'avérer efficaces contre Covid-19.Les chercheurs ont expédié les composés à la Icahn School of Medicine du Mont Sinaï à New York et à l'Institut Pasteur de Paris. Ces laboratoires les ont testés sur des cellules infectées.Brian Shoichet, chimiste pharmaceutique à l'U.C.S.F. qui a aidé à établir la liste, était parfaitement conscient de la fréquence à laquelle la réutilisation des médicaments échoue. "Je n'étais pas du tout optimiste", a-t-il déclaré. Il s'est avéré que la plupart des 69 candidats ont échoué. Mais à Paris et à New York, les chercheurs ont découvert que neuf médicaments faisaient reculer le virus. "Les choses que nous trouvons sont 10 à cent fois plus puissantes que le remdesivir", a déclaré le Dr Krogan. Lui et ses collègues ont publié leurs conclusions jeudi dans la revue Nature. Il est frappant de constater que les médicaments n'ont atteint que deux cibles. Un groupe arrête temporairement la création de nouvelles protéines à l'intérieur des cellules. Ce groupe comprend des molécules qui sont testées comme médicaments contre le cancer, comme la ternatine-4 et Zotatifin.Dr. Shoichet a spéculé que ces composés affament le virus des protéines dont il a besoin pour faire de nouvelles copies de lui-même. Cette attaque peut brusquement arrêter la chaîne de production virale. "Les virus sont en fait des bêtes délicates", a-t-il déclaré. Les autres composés abritent une paire de protéines appelées récepteurs Sigma-1 et Sigma-2. Ces récepteurs font partie du réseau de communication de la cellule, aidant la cellule à résister au stress dans son environnement.Pourquoi le nouveau coronavirus doit-il manipuler les récepteurs Sigma? "Nous ne savons pas vraiment", a déclaré le Dr Shoichet. Une possibilité est que le virus utilise les récepteurs Sigma pour faire une cellule produire plus de molécules huileuses qui forment des membranes pour de nouveaux virus. Parmi les substances qui agissent sur les récepteurs Sigma et bloquent le virus, les chercheurs ont découvert, sont l'hormone progestérone et les médicaments clémastine et clopérastine, tous deux utilisés contre les allergies.En outre, le Dr Krogan a déclaré que tous les candidats du Dr Frieman, y compris la chlorpromazine, ciblent les récepteurs Sigma. Un tiers des candidats du Dr Chanda le font également, a-t-il déclaré. Les chercheurs ont également testé le dextrométhorphane, un médicament ciblant les récepteurs Sigma dans de nombreuses marques de sirop contre la toux. Ils ont été surpris de constater que, au moins dans leurs échantillons de cellules, cela avait en fait aggravé les infections de ce coronavirus.Dans leur article, les chercheurs ont évoqué la possibilité que les patients de Covid-19 souhaitent éviter le dextrométhorphane. Le Dr Krogan a souligné qu'une étude plus approfondie serait nécessaire pour voir si elle augmentait réellement l'infection à coronavirus chez l'homme. "Mais si c'était moi", dit-il, pour être prudent, "je ne prendrais pas ces sirops contre la toux."

Les médicaments antipaludiques chloroquine et hydroxychloroquine agissent sur le récepteur Sigma. L'équipe du Dr Krogan a découvert qu'ils combattaient également le virus dans les cellules. Ces composés ont été vantés par le président Trump pendant des semaines malgré l'absence de preuves solides qu'ils ont effectivement aidé à guérir Covid-19.Dr. Frieman et le Dr Chanda ont également constaté que les médicaments liés à la chloroquine fonctionnaient assez bien pour ralentir le virus dans les cultures cellulaires. Mais le Dr Chanda a constaté qu'ils ne fonctionnaient pas aussi bien que les six composés en haut de sa liste. Chanda a exprimé son scepticisme au sujet des médicaments à base de chloroquine, notant leur échec contre d'autres virus. "Nous avons emprunté cette voie plusieurs fois", a-t-il déclaré. «Je serais heureux de me tromper à ce sujet.» La semaine dernière, le F.D.A. a émis un avertissement contre l'utilisation d'hydroxychloroquine ou de chloroquine pour Covid-19 en dehors de l'hôpital ou d'un essai clinique. En effet, le médicament a un risque bien connu de provoquer des rythmes cardiaques irréguliers.Dans leur nouvelle étude, le Dr Krogan et ses collègues ont mené une expérience qui pourrait expliquer ce risque au niveau moléculaire.Ils ont constaté que la chloroquine et l'hydroxychloroquine se lient non seulement à Récepteurs Sigma, mais à une protéine cardiaque appelée hERG, qui aide à contrôler les battements cardiaques. "Je pense que c'est un argument rationnel", a déclaré le Dr Frieman, qui n'était pas impliqué dans l'étude Nature. «La chloroquine fait beaucoup de choses dans la cellule.» Dr. Krogan et ses collègues ont découvert que d'autres composés ciblent les protéines Sigma d'une manière plus prometteuse: un composé anticancéreux expérimental appelé PB28 est 20 fois plus puissant que l'hydroxychloroquine contre le coronavirus, par exemple. Mais il est beaucoup moins probable de saisir la protéine hERG. Chanda a déclaré que le PB28 en particulier "avait l'air vraiment fantastique".

Le Dr Krogan a déclaré que des études sont en cours pour tester le médicament chez les hamsters pour voir si cette promesse tient. Le Dr Frieman et ses collègues commencent eux-mêmes des études sur les animaux, ainsi que des tests de médicaments sur une puce tapissée de cellules pulmonaires humaines.Timothy Sheahan, virologue à l'Université de Caroline du Nord qui n'était pas impliquée dans les nouvelles études, a averti qu'il Il faudra plus de tests pour s'assurer que ces médicaments prometteurs sont sûrs à administrer aux patients ravagés par Covid-19. Les médicaments anticancéreux, par exemple, peuvent être «comme un marteau pour votre corps», a-t-il noté. «Allez-vous vouloir le faire quand quelqu'un est vraiment malade?» En plus des tests sur les animaux et des essais cliniques, les chercheurs prévoient maintenant de modifier la structure de ces médicaments pour voir s'ils peuvent agir encore plus efficacement contre le virus.

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